ЕКЗЕМЕВІСТА

Інструкція для застосування

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по своей структуре природному веществу андростендион. У женщин в период постменопаузы эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под влиянием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в период постменопаузы. У женщин в период постменопаузы экземестан существенно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг. Максимальное снижение (>90%) достигается при применении дозы 10-25 мг. У пациенток в период постменопаузы с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98%.

Экземестан не имеет прогестогенной и эстрогенной активности. Незначительная андрогенная активность, предположительно связанная с 17-гидродеривативом, наблюдалась главным образом при применении препарата в высоких дозах. Во время исследований длительного ежедневного применения экземестан не влиял на биосинтез таких гормонов как кортизол или альдостерон, уровень которых изменялся до или после теста АСТН; этим была продемонстрирована селективность в отношении других ферментов, участвующих в гормональном обмене. В этой связи нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Незначительное повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах. Этот эффект ожидается для препаратов этой фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов (также у женщин в период постменопаузы).

Клиническая эффективность и безопасность

Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (IES – Межгрупповое исследование экземестана), которое проводили с участием 4724 женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой. не наблюдалось возникновение рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения экземестана (25 мг/сут) или тамоксифена (20 или 30 мг/сут) в течение 3–2 лет для прохождения полного курса гормональной терапии продолжительностью.

Последующее наблюдение с медианой 52 месяца в Межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания (DF продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестана снижал риск рецидива рака молочной железы на 24% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков – 0,76; p = 0,00015). Более положительный эффект применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания был очевиден независимо от статуса лимфатических узлов или предварительного прохождения курса химиотерапии.

Применение экземестана также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (соотношение рисков – 0,57; p = 0,04158).

В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (222 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исхода) с соотношением рисков 0,85 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07362), что составляло снижение. на 15% в пользу экземестана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23% (соотношение рисков для общей выживаемости – 0,77; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0,0069) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном при корректировке предварительно заданных прогностических факторов (т.е. пробы на эстрогеновые рецепторы, статус лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применение гормонозамещающей терапии и бисфосфонатов).

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы некорректируемое соотношение рисков для общей выживаемости составляло 0,83 (логарифмический ранговой критерий: p = 0,04250), что является клинически и статистически значимым уменьшением риска летального на 7%.

Результаты дополнительного исследования по изучению состояния костной ткани в рамках межгруппового исследования экземестана показали, что у женщин, применявших экземестан после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей. В общем исследовании частота переломов после начала лечения, которая оценивалась в течение периода лечения продолжительностью 30 месяцев, была выше у пациентов, применявших экземестан по сравнению с тамоксифеном (4,5% и 3,3% соответственно, p = 0,038).

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния эндометрия в рамках межгруппового исследования экземестана, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33% у пациентов, применявших экземестан, по сравнению с отсутствием заметного изменения у пациентов, применявших тамокси.

Дальнейшее наблюдение с медианой 87 месяцев в Межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой длительности лечения около 30 месяцев и медианой длительности последующего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания. . Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестана значительно снижал риск рецидива рака молочной железы на 16% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков 0,84; p = 0,002).

В целом большая польза от применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания была очевидна независимо от статуса лимфатических узлов или предварительного прохождения курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была обнаружена в нескольких подгруппах с небольшой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу экземестана у пациентов с более чем 9 положительными узлами или предварительным прохождением курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, другим предыдущим курсом химиотерапии, а также неизвестным/отсутствующим статусом предварительной гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена.

Кроме того, экземестан также значительно удлинял выживаемость без рака молочной железы (соотношение рисков – 0,82; p = 0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (соотношение рисков – 0,85; p = 0,02425).

Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значим во время этого периода наблюдения в исследовании (соотношение рисков – 0,74; p = 0,12983). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (373 летальных исходов) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) с соотношением рисков – 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,08972) следствия на 11% в пользу экземестана. При корректировке предварительно заданных прогностических факторов (т.е. пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применения гормонозамещающей терапии и бисфосфонатов) статистически значимо снижение риска летального исхода на 18% (соотношение рисков для 2; -квадрат (тест Вальда): p = 0,0082) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы некорректируемое соотношение рисков для общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговой критерий: p = 0,04262), что является клинически и статистически значимым уменьшением риска летального на 4%.

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение экземестана в течение 2–3 лет после применения тамоксифена в течение 3–2 лет привело к увеличению потери костной массы во время этого лечения (средний % изменения минеральной плотности костей (МЩК) по сравнению с начальным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении экземестана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена).

Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и последующего наблюдения, было значительно больше в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3%) по сравнению с 122 (5,2%); p = 0,004), но не было выявлены отличия в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза.

Лечение распространенного рака молочной железы

В рандомизированном сравнительном контролируемом клиническом исследовании применение экземестана в суточной дозе 25 мг продемонстрировано статистически значимое увеличение периода выживаемости, времени до прогрессирования заболевания, времени до констатации отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартным гормональным лечением с применением мегестрола ацетата у женщин с распространенным раком. , прогрессировавший после или во время лечения тамоксифеном в качестве адъювантной терапии или в качестве терапии первой линии распространенного рака.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема внутрь экземестан быстро абсорбируется. Доза, поглощаемая из желудочно-кишечного тракта, высока. Абсолютная биологическая доступность не установлена, хотя распространение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме достигает максимума через 2 ч и составляет 18 нг/мл. Одновременное применение препарата с пищей повышает его биодоступность на 40%.

Распределение. Объем распределения экземестана без коррекции на пероральную биодоступность составляет около 20 000 л. Фармакокинетика экземестана является линейной, конечный период полувыведения составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не аккумулируется непредсказуемым путем после повторных доз.

Метаболизм и экскреция. Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) с помощью изофермента CYРЗА4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с помощью альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией.

Относительно ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата, выделяемого с мочой в неизмененном виде, составляет 1% дозы. Равное количество экземестана (40%), меченного изотопом 14C, выделялось с мочой и калом в течение недели.

Специальные группы

Возраст. Существенной корреляции между системной экспозицией ЭкземеВиста и возрастом пациенток не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с поражением почек тяжелой степени (CLcr < 30 мл/мин) уровень системной экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Учитывая профиль безопасности экземестана, корректировка дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции экземестана в 2-3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая профиль безопасности экземестана, корректировка дозы не требуется.

Показания

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2-3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после антиэстрогенной терапии. Не была продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Противопоказания

«ЭкземеВиста» противопоказан пациенткам с гиперчувствительностью к экземестану или к любому другому компоненту препарата. Препарат также противопоказан в предменопаузальный период, женщинам в период беременности и кормления грудью.

Способ применения

Взрослые, в том числе пациентки пожилого возраста. «ЭкземеВиста» рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки, ежедневно, желательно после еды.

У пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях, лечение с помощью «ЭкземеВиста» необходимо продолжать до завершения пятилетней последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии препаратом «ЭкземеВиста» после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли.

У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение препаратом «ЭкземеВиста» следует продолжать, пока прогрессия опухоли очевидна.

Пациенткам с недостаточностью функции печени или почек коррекция дозы не требуется.

Особенности применения

Дети

Препарат не рекомендуется для применения у детей.

Водители

Во время применения препарата сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. Пациентам следует сообщить о том, что в случае возникновения этих симптомов возможно нарушение их физических и/или психических реакций, необходимых для управления автомобилем или другими механизмами.

Передозировка

Были проведены клинические исследования применения экземестана в разовой дозе до 800 мг у здоровых добровольцев женского пола и в дозе до 600 мг в сутки у женщин в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы; данные исследования свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Доза экземестана, что может привести к появлению опасных для жизни симптомов, не установлена. В опытах на животных летальность регистрировалась после однократного приема дозы, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 рекомендованной человеческой дозы в мг/м2.

Специфических антидотов при передозировке не существует; следует проводить симптоматическое лечение.

Показано общее поддерживающее лечение, в том числе частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и тщательное наблюдение за пациентами.

Побочные эффекты

«ЭкземеВиста» в целом переносился хорошо во всех исследованиях при применении дозы 2,5 мг/сутки, нежелательные явления обычно были от слабой до умеренной степени. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 7,4% у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, получавших лечение препаратом «ЭкземеВиста» после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были приливы, артралгия и повышенная утомляемость.

Форма выпуска и состав

Желтые, двояковыпуклые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «Е9МТ» с одной стороны и «25» – с другой.

Действующее вещество: exemestane; 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит экземестана 25 мг;

Вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), гипромелоза, кросповидон, полисорбат 80, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия карбоксиметилцеллюлоза (Е 466 ин, кислота (Е 570), железа оксид желтый (Е 172), очищенная вода.

Условия хранения и срок годности

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

Срок годности - 3 года.