Епірубіцин – цитотоксичний антрацикліновий антибіотик. Відомо, що антрацикліни порушують різні біохімічні процеси та біологічні функції клітин еукаріотів, але точні механізми цитотоксичної та/або антипроліферативної дії епірубіцину повністю не встановлені.
Епірубіцин утворює комплекс з ДНК за допомогою інтеркаляції кілець між парами нуклеотидних основ та інгібує синтез нуклеїнових кислот (ДНК та РНК) та білків. Інтеркаляція ініціює розщеплення ДНК під дією топоізомерази П, що визначає цитотоксичний ефект. Епірубіцин також інгібує активність ДНКхелікази і завдяки цьому попереджає ферментативний поділ двоспіральної ДНК та порушує реплікацію та транскрипцію. Епірубіцин також бере участь у реакціях окиснення/відновлення. викликаючи утворення цитотоксичних вільних радикалів. Вважають, що антипроліферативна та цитотоксична дія епірубіцину є результатом цих та інших можливих механізмів.
Після внутрішньовенного введення епірубіцин швидко розподіляється у тканинах, на що вказує дуже короткий період напіввиведення. При цьому епірубіцин не проникає через гематоенцефалічний бар'єр у визначених кількостях.
Епірубіцин піддається інтенсивному метаболізму, головним чином печінці. Основними ідентифікованими метаболітами є епірубіцинол (13-ОН епірубіцин), який має певний ступінь протипухлинної активності, і глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинолу. 4'-0-глюкуронування відрізняє епірубіцин від Доксорубіцину і може зумовлювати його меншу токсичність.
У пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок рівні епірубіцину в плазмі після внутрішньовенного введення (60-150 мг/м2) знижуються триекспоненційним чином з повільною кінцевою фазою тривалістю від 30 до 40 годин. Кінцевий період напіввиведення епірубіцинолу подібний до епірубіцину. Епірубіцин виводиться головним чином через печінку: близько 38% введеної дози виявляється протягом 24 годин у жовчі у формі епірубіцину (близько 19%), епірубіцинолу та інших метаболітів. Тільки 9-12% дози виводиться із сечею, також у вигляді незміненого препарату та метаболітів. Через 72 приблизно 43% препарату визначається у жовчі та приблизно 16% у сечі.
Внутрішньовенно, внутрішньоміхурово або внутрішньоартеріально.
Епісиндан може застосовуватися як у монотерапії, так і у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами, у зв'язку з чим при виборі доз та режиму введення препарату слід керуватися даними спеціальної літератури.
Внутрішньовенне введення
Як монотерапія рекомендована стандартна доза на цикл для дорослих становить 60-90 мг/м2, кожні три-чотири тижні.
Загальна доза препарату для циклу може вводитися як одномоментно, і розділеної на кілька введень, протягом 23 днів поспіль.Якщо епірубіцин застосовується в комбінації з іншими протипухлинними препаратами, рекомендована доза на цикл повинна бути відповідно знижена.
В окремих випадках можуть використовуватися високі дози епірубіцину 90-120 мг/м2 одноразово з інтервалом у 3-4 тижні.
Повторне введення препарату можливе лише при зникненні всіх ознак токсичності (особливо шлунково-кишкової та гематологічної).
Порушення функції нирок:
У пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок (рівень креатиніну у шлунку крові > 5 мг/ДЛ) слід застосовувати нижчі дози Епісиндану
Порушення функції печінки:
Якщо рівень білірубіну в сироватці крові становить 1,2-3 мг/дл або значення АСТ в 2-4 рази перевищує верхню межу норми, доза Епісиндану, що вводиться, повинна бути знижена на 50% від рекомендованої.
Якщо рівень білірубіну в сироватці крові перевищує 3 мг/ДЛ або значення АСТ більш ніж у 4 рази перевищує верхню межу норми, то доза, що вводиться, повинна бути знижена на 75% від рекомендованої.
Інші спеціальні групи:
Рекомендується призначення нижчих доз або збільшення інтервалів між циклами у пацієнтів, які раніше отримували масивну протипухлинну терапію, а також у пацієнтів із пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. У пацієнтів похилого віку під час проведення початкової терапії можна застосовувати стандартні дози та режими.
Для зменшення ризику розвитку тромбозів та екстравазації Епісиндан рекомендується вводити через трубку системи внутрішньовенної інфузії, під час інфузії 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози. Тривалість інфузії повинна становити від 3 до 20 хвилин, залежно від дози препарату та об'єму інфузійного розчину.
Введення в сечовий міхур
Для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура рекомендується одноразова інстиляція 80-100 мг відразу після трансуретральної резекції або проведення восьми щотижневих інстиляцій по 50 мг. днів після трансуретральної резекції. У разі розвитку місцевої токсичності (хімічний цистит) дозу слід зменшити до 30 мг. Можливе проведення 4 щотижневих інстиляцій по 50 мг і потім 11 щомісячних інстиляцій у тій же дозі.
Інстиляцію Епісиндану проводять за допомогою катетера, при цьому препарат повинен залишатися в сечовому міхурі протягом 1 год.
Для забезпечення рівномірного впливу препарату на слизову оболонку сечового міхура пацієнту під час інстиляції слід повертатися з боку на бік. Щоб уникнути надмірного розведення препарату сечею, пацієнти повинні бути попереджені про те, що слід утриматися від прийому рідини протягом 12 годин до інстиляції. Наприкінці інстиляції пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур.Внутрішньоартеріальне введення
Хворим з гепатоцелюлярним раком препарат можна вводити у вигляді інфузії в головну печінкову артерію в дозі 60-90 мг/м2 з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців або в дозі 40-60 мг/м2 з інтервалом в 4 тижні.
Крім того, можуть спостерігатися тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії (у ряді випадків з летальним результатом), припливи жару до обличчя.
З боку системи травлення: анорексія, нудота, блювота, стоматит, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини, езофагіт, біль або відчуття печіння в ділянці живота, ерозії шлунка, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, діарея, коліт; підвищення рівнів загального білірубіну та трансаміназ у сироватці крові. З боку сечовивідної системи: фарбування сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення епірубіцину.
Можлива поява гіперурикемії внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин.З боку органів зору: кон'юнктивіт, кератит.
З боку ендокринної системи: аменорея (по закінченні терапії відбувається відновлення овуляції, проте може настати передчасна менопауза); олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня; це може статися через кілька років після закінчення терапії).
Місцеві реакції: Нерідко виявляється еритематозна смугастість по ходу вени, в яку вироблялася інфузія, потім може виникнути місцевий флебіт або тромбофлебіт. Також може розвинутись флебосклероз, особливо, якщо епірубіцин вводиться повторно у невелику вену. У разі потрапляння препарату в навколишні тканини можуть виникати місцева болючість, тяжке запалення підшкірної клітковини та некроз тканин.
При внутрішньоартеріальному введенні на додаток до системної токсичності можуть спостерігатися виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (можливо за рахунок рефлюксу препарату в шлункову артерію) та звуження жовчовивідних шляхів внаслідок викликаного препаратом склерозуючого холангіту, а також поширений нефти.
Внутрішньоміхурове застосування¦епірубіцину може призвести до появи симптомів хімічного циститу (дизурія, поліурія, ніктурія, хворобливе сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) та констрикції сечового міхура.
Інші: нездужання, астенія, лихоманка, озноб, приєднання вторинних інфекцій, анафілаксія, дегідратація, розвиток гострого лімфолейкозу або мієлолейкозу.
З обережністю: пацієнти з факторами ризику розвитку кардіотоксичності; пацієнти, які отримували раніше інтенсивну хіміотерапію, пацієнти з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку, а також пацієнти з порушенням функції печінки та нирок (може знадобитися зниження стартових доз або збільшення інтервалів між дозами); застосування у складі комбінованої протипухлинної терапії, а також у поєднанні з променевою або іншою протипухлинною терапією.
Чоловіки та жінки, які отримують терапію Епісінданом, повинні використовувати надійні методи контрацепції.
Протипоказано при вагітності та в період лактації.
Якщо рівень білірубіну в сироватці крові становить 1,2-3 мг/дл або значення АСТ в 2-4 рази перевищує верхню межу норми, доза Епісиндану, що вводиться, повинна бути знижена на 50% від рекомендованої.
Якщо рівень білірубіну в сироватці крові перевищує 3 мг/ДЛ або значення АСТ більш ніж у 4 рази перевищує верхню межу норми, то доза, що вводиться, повинна бути знижена на 75% від рекомендованої.
У пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок (рівень креатиніну в крові крові > 5 мг/дл) слід застосовувати нижчі дози Епісиндану.
Епісиндан слід застосовувати лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів.
До початку лікування пацієнт повинен відновитися від гострих токсичних ефектів попередньої цитотоксичної терапії (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія та системні інфекції).
При застосуванні високих доз епірубіцину (≥90 мг/м2? кожні 3-4 тижні) небажані явища в цілому були подібні до таких при застосуванні стандартних доз <90 мг/м2? кожні 3-4 тижні), проте ступінь виразності нейтропенії та стоматиту/мукозиту може бути збільшена. Через можливі клінічні ускладнення в результаті мієлосупресії, хворі, які отримують епірубіцин у високих дозах, повинні перебувати під ретельним наглядом.
При терапії антрациклінами існує ризик розвитку кардіотоксичності – ранньої (тобто гострої) або пізньої (відстроченої).
Відстрочена кардіотоксичність зазвичай розвивається на пізніх стадіях курсу терапії або протягом 2-3 місяців після її припинення, однак можливий розвиток більш відстрочених побічних ефектів (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії).До початку та під час терапії препаратом необхідно контролювати функцію серця, щоб звести до мінімуму ризик його тяжкого ураження. Для цього слід регулярно визначати фракцію викиду лівого шлуночка та негайно припинити лікування з появою перших ознак погіршення функції серця. До адекватних методів кількісного аналізу функції серця (вимірювання фракції викиду) відносяться радіоізотопна ангіографія (МУГА) та ехокардіографія. До початку лікування рекомендується оцінити функцію серця за допомогою ЕКГ, радіоізотопного дослідження або ехокардіографії, особливо у пацієнтів з факторами ризику підвищеної кардіотоксичності (явне або приховане захворювання серцево-судинної системи, попередню або супутню променеву терапію в області середостіння/перикарду, попередньо антрациклінів або антрацендіонів та супутню терапію препаратами, що знижують скорочувальну здатність серця). Фракцію викиду лівого шлуночка слід вимірювати в динаміці, особливо у разі збільшення кумулятивних доз антрацикліну. При цьому доцільно постійно використовувати той самий метод.
Ризик розвитку застійної серцевої недостатності швидко зростає зі збільшенням сумарної кумулятивної дози епірубіцину понад 900 мг/м2; у таких дозах препарат слід застосовувати дуже обережно. Однак слід враховувати, що кардіотоксичність може розвинутись і при застосуванні нижчих кумулятивних доз епірубіцину незалежно від факторів ризику.
У процесі лікування Епісинданом, особливо при застосуванні високих доз, необхідно проводити оцінку гематологічних показників до та під час кожного циклу терапії, включаючи визначення вмісту лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові, печінкових функціональних тестів (зокрема рівень білірубіну та АСТ) та сироваткового. рівня креатиніну (хворим на рівні креатиніну більше 5 мг/ДЛ необхідно знизити дозу епірубіцину).
У хворих, які отримували антрацикліни, включаючи епірубіцин, описано випадки розвитку вторинного лейкозу з прелейкемічною фазою або без неї. Вторинний лейкоз чаші зустрічається при застосуванні цих препаратів у комбінації з іншими протипухлинними засобами, що викликають пошкодження ДНК, променевою терапією, а також у пацієнтів, які раніше отримували інтенсивну цитотоксичну терапію або антрацикліни у високих дозах.
Побічні лейкози можуть мати латентний період тривалістю 1-3 роки.З появою перших ознак екстравазації епірубіцину (печіння або болючість у місці ін'єкції) інфузію слід негайно припинити, а потім відновити інфузію в іншу вену до введення повної дози. Місцево провести заходи щодо усунення наслідків екстравазації. Доцільно використати пакети з льодом.
При застосуванні епірубіцину внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, у зв'язку з чим пацієнтам під час терапії рекомендується визначати рівень сечової кислоти, калію, кальцію та креатиніну. Такі заходи як гідратація, олужнення та профілактика за допомогою алопуринолу для запобігання гіперурикемії дозволяють звести до мінімуму ризик ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини.
При введенні епірубіцину сечовий міхур особливу увагу слід приділяти станам, що створюють перешкоди для катетеризації (наприклад, обструкція уретри, обумовленої масивними пухлинами сечового міхура).
При роботі з Епісинданом необхідно дотримуватись правил поводження з цитотоксичними речовинами. Забруднену препаратом поверхню рекомендується обробити розведеним розчином натрію гіпохлориту (містить 1% хлору). При попаданні препарату на шкіру - негайно провести вагомо промивання шкіри водою з милом або розчином бікарбонату натрію; якщо потрапив у вічі - відтягнути повіки і проводити промивання ока (око) великою кількістю води протягом щонайменше 15 хвилин.
Гостро передозування епірубіцину може призвести до тяжкої мієлосупресії (переважно до лейкопенії та тромбоцитопенії), до токсичних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (в основному мукозит), викликати гострі ускладнення з боку серця.
Антидот до епірубіцину не відомий. У разі передозування рекомендується симптоматична терапія.
Епірубіцин, переважно, застосовують у комбінації з іншими цитотоксичними засобами. У зв'язку з цим можливий прояв адитивної токсичності, особливо щодо системи кровотворення та шлунково-кишкового тракту. При застосуванні епірубіцину в комбінації з іншими потенційно кардіотоксичними хіміотерапевтичними засобами, а також із серцево-судинними препаратами (наприклад, блокаторами кальцієвих каналів) необхідно контролювати функцію серця.
Епірубіцин активно метаболізується у печінці. Зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть позначитися на метаболізмі, фармакокінетиці, терапевтичній ефективності та/або токсичності епірубіцину.
Циметидин викликає збільшення AUC епірубіцину на 50%, тому його слід відмінити на початок лікування епірубіцином.
Епірубіцин не можна змішувати з іншими препаратами. Не слід допускати контакту з лужними розчинами, оскільки це може призвести до гідролізу епірубіцину. Через хімічну несумісність епірубіцин не можна змішувати з гепарином (при змішуванні утворюється осад).
Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньосудинного та внутрішньоміхурового введення у вигляді пористої маси червоно-оранжевого кольору.
Діюча речовина: епірубіцину гідрохлорид - 10 мг або 50 мг (залежно від дозування, зазначеного на упаковці).
Допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат - 2 мг, лактоза безводна - 50 мг (у вигляді лактози моногідрату - 52.63 мг).
Список А. При температурі не вище 25оС. Зберігати у недоступному для дітей місці!
Термін придатності до 3 років.
Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
| Назва: | ЕПІСІНДАН |
Medcentre.com.ua Медичний інформаційний ресурс 
