ПЕЙОНА

Інструкція для застосування

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Кофеїн структурно пов'язаний з метилксантинами теофіліном та теоброміном. Більшість його ефектів пов'язана з антагонізмом аденозинових рецепторів підтипів А1 та А2А, що продемонстровано аналізами зв'язування рецепторів та спостерігається при концентраціях, приблизно рівних терапевтичним концентраціям за даними показаннями.

Фармакодинамічні ефекти

Основною дією кофеїну є стимуляція центральної нервової системи. Вона є основою дії кофеїну при апное у недоношених новонароджених і має кілька механізмів дії, включаючи:

• Стимуляцію центрів дихання;
• Збільшення хвилинного обсягу вентиляції легень;
• зниження порога вмісту вуглекислоти у крові;
• Підвищення реагування на вміст вуглекислоти в крові;
• Підвищення тонусу скелетних м'язів;
• Зниження діафрагмальної втоми;
• Підвищений темп метаболізму;
• Підвищене споживання кисню.

Терапевтична ефективність та безпека

Терапевтична ефективність кофеїну цитрату була оцінена в ході багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого дослідження, в якому порівнювали дію кофеїну цитрату з плацебо у 85 недоношених новонароджених (гестаційний вік 28 - 33 тижнів), які мали апное недоношених новонароджених. Діти одержували внутрішньовенно ударну дозу кофеїну 20 мг/кг. Потім внутрішньовенно або перорально (через зонд для годування) вводилася щоденна підтримуюча доза 5 мг/кг протягом 10-12 днів. Протокол дозволяв вживання невідкладних заходів з терапією кофеїну цитратом у разі, якщо апное залишалося неконтрольованим. У цьому випадку діти отримували повторну ударну дозу кофеїну 20 мг/кг після 1-го дня терапії до 8-го дня.

Кількість днів без апное при терапії кофеїну цитратом була більшою (3,0 дні проти 1,2 дні при застосуванні плацебо, р = 0,005); також відсоток пацієнтів, які мали апное протягом 8 і більше днів, був вищим (22% при застосуванні кофеїну проти 0% при застосуванні плацебо).

У ході нещодавно проведеного багатоцентрового плацебо-контрольованого (n = 2006) дослідження було вивчено короткострокові та довгострокові (18–21 місяць) показники недоношених новонароджених, які отримували терапію кофеїну цитратом. Пацієнти у рандомізованому порядку отримували внутрішньовенну ударну дозу кофеїну цитрат 20 мг/кг, після чого щодня отримували підтримуючу дозу 5 мг/кг. У разі збереження апное щоденна підтримуюча доза могла бути збільшена до максимуму – 10 мг/кг.

Вплив кофеїну на показники смертності та інвалідизації залежав від ступеня респіраторної підтримки, якої потребували новонароджені, і демонструвало позитивний ефект у новонароджених, які його отримували.

Фармакокінетика.

Кофеїну цитрат дисоціює у водному розчині. Цитратна група швидко метаболізується при інфузії або пероральному введенні.

Всмоктування

Дія кофеїну у складі кофеїну цитрату настає протягом декількох хвилин після початку інфузії. Після перорального введення 10 мг кофеїну на 1 кг маси тіла недоношеним новонародженим пікова концентрація кофеїну в плазмі (Cmax) коливається від 6 до 10 мг/л, а середній час досягнення максимальної концентрації (tmax) – від 30 хвилин до 2 годин. Ступінь всмоктування не залежить від складу суміші для годування, але максимум може збільшуватися.

Розподіл

Кофеїн швидко потрапляє у мозок після введення кофеїну цитрату. Концентрація кофеїну в спинномозковій рідині недоношених новонароджених приблизно дорівнює концентрації у плазмі. Середній обсяг розподілу (Vd) кофеїну у новонароджених (0,8-0,9 л/кг) є дещо вищим, ніж у дорослих пацієнтів (0,6 л/кг). Дані про зв'язування протеїнів плазми у новонароджених та немовлят відсутні. У дорослих середній показник зв'язування протеїнів плазми in vitro становить 36%.

Кофеїн проникає через плаценту в кровотік плода та виділяється у грудне молоко матері.

Біотрансформація

Метаболізм кофеїну у недоношених новонароджених є дуже обмеженим через недостатній розвиток печінкової ферментної системи, і більшість діючої речовини виводиться із сечею. Печінковий цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) бере участь у біотрансформації кофеїну в осіб старшого віку.

Є повідомлення про взаємну конверсію між кофеїном та теофіліном у недоношених новонароджених; рівень кофеїну становить близько 25% рівня теофіліну після введення теофіліну та очікується, що близько 3–8% введеного кофеїну конвертується в теофілін.

Виведення

У новонароджених у ранньому віці виведення кофеїну відбувається, але повільніше, ніж у дорослих у зв'язку з недостатньо розвиненою функцією печінки та/або нирок.

Дослідження фармакокінетики кофеїну у новонароджених із печінковою або нирковою недостатністю не проводились.

За наявності значних уражень печінки з огляду на значний потенціал до кумуляції необхідно знижувати щоденну підтримуючу дозу залежно від показників рівня кофеїну в крові. У недоношених новонароджених з холестатичним гепатитом було виявлено більш тривалий період напіввиведення кофеїну зі збільшенням концентрації кофеїну в плазмі понад норму коливань, тому дозування для таких пацієнтів потребує особливої обережності.

Показання

При лікуванні первинного апное у недоношених новонароджених.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Спосіб застосування

Початок терапії кофеїну цитратом допускається під наглядом лікаря з досвідом проведення реанімаційних заходів у новонароджених. Лікарський засіб призначається виключно у відділенні реанімації новонароджених за наявності відповідного обладнання для спостереження та моніторингу.

Дозування

Рекомендована доза для немовлят, які вперше проходять терапію, становить 20 мг цитрату кофеїну на 1 кг маси тіла шляхом повільної інфузії протягом 30-ти хвилин із застосуванням шприцевого інфузомату або іншого регульованого пристрою для інфузій. Через 24 години допускається введення підтримуючих доз із розрахунку 5 мг на 1 кг маси тіла шляхом повільної інфузії протягом 10 хвилин через кожні 24 години. Як альтернатива допускається оральне введення підтримуючих доз із розрахунку 5 мг на 1 кг маси тіла кожні 24 години із застосуванням таких пристроїв, як назогастральний зонд.

Рекомендовані ударна та підтримуюча дози кофеїну цитрату вказані нижче з роз'ясненням співвідношення між обсягом препарату, що вводиться, і обсягом введеного кофеїну цитрату.

Доза, виражена як доза кофеїну, становить половину дози, вираженої в цитраті кофеїну (20 мг кофеїну цитрату еквівалентно 10 мг кофеїну).

Ударна доза:

• доза кофеїну цитрату (об'єм) – 1,0 мл/кг маси тіла;
• доза кофеїну цитрату (мг/кг маси тіла) – 20 мг/кг маси тіла;
• спосіб введення - внутрішньовенна інфузія (протягом 30 хвилин);
• Частота - 1 раз.

Підтримуюча доза (початок через 24 години після введення ударної дози):

• доза кофеїну цитрату (об'єм) – 0,25 мл/кг маси тіла;
• доза кофеїну цитрату (мг/кг маси тіла) – 5 мг/кг маси тіла;
• спосіб введення - внутрішньовенна інфузія (протягом 10 хвилин) або оральне введення;
• Частота - кожні 24 години (початок через 24 години після введення ударної дози).

У разі відсутності належного терапевтичного ефекту у недоношених немовлят після введення рекомендованої ударної дози допускається введення повторної ударної дози в межах 10-20 мг/кг через 24 години.

У разі відсутності належного терапевтичного ефекту можна розглянути питання підвищення дози, що підтримує, у розмірі 10 мг/кг з урахуванням акумуляційного потенціалу кофеїну, пов'язаного з його тривалим періодом напіввиведення у недоношених новонароджених та прогресивним підвищенням здатності метаболізувати кофеїн зі збільшенням гестаційного віку.

Особливості застосування

Вагітні

У дослідженнях на тваринах кофеїн у великих дозах продемонстрував ембріотоксичність та тератогенність. Такі ефекти пов'язані з короткостроковим запровадженням групи недоношених новонароджених.

Кофеїн виділяється в грудне молоко і швидко проникає через плаценту в кровотік плода. Матерям, які годують новонароджених дітей, які отримують терапію кофеїну цитратом, слід уникати вживання їжі, напоїв та лікарських засобів, що містять кофеїн. У новонароджених дітей, матері яких вживали велику кількість кофеїну до пологів, базова концентрація кофеїну в плазмі повинна бути визначена до початку лікування кофеїну цитратом.

Вплив на репродуктивну систему, що спостерігалося у тварин, відсутня у недоношених новонароджених.

Водії

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами відсутня.

Передозування

Згідно з опублікованими даними, після передозування рівень кофеїну в плазмі знаходився в межах від 50 мг/л до 350 мг/л.

Симптоми

У літературних джерелах повідомлення про симптоми передозування кофеїну у недоношених новонароджених включають гіпоглікемію, гіпокаліємію, дрібний тремор кінцівок, збуджений стан, гіпертонію, опистотонус, тоніко-клонічні судоми, епілептичні напади, тахіпное, тахікардію, блювоту, подразнення шлунка, кишечник , синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, підвищений рівень сечовини в крові та лейкоцитоз, неконтрольовану рухливість щелепи та губ. Один із випадків передозування кофеїну, як повідомляється, був ускладнений інтравентрикулярною кровотечею та тривалими неврологічними ускладненнями. Повідомлення про летальні випадки внаслідок передозування кофеїну серед недоношених новонароджених відсутні.

Дії у разі передозування

У разі передозування кофеїну проводиться переважно симптоматична та підтримуюча терапія. Необхідно здійснювати моніторинг рівня калію та глюкози та вживати заходів для коригування гіпокаліємії та гіперглікемії. Дослідження показали, що рівень кофеїну в плазмі знижується після переливання крові, що замінюється.

Побічні ефекти

Відомості про фармакологію та токсикологію кофеїну та інших метилксантинів дають інформацію про можливі побічні реакції на кофеїн цитрат. Описана дія включає стимуляцію центральної нервової системи, таку як дратівливість, збуджений стан, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, впливи на серцево-судинну систему, такі як тахікардія, гіпертензія та збільшення систологічного об'єму серця. Ці ефекти дозозалежні і можуть вимагати вимірювання концентрації у плазмі та зниження дози.

Поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10) побічні реакції, які можуть бути пов'язані з цитратом кофеїну і про які повідомлялося в медичній літературі, перераховані нижче.

Загальні порушення та реакції у місці введення: флебіти у місці інфузії, запалення у місці інфузії.

Склад

Діюча речовина – сaffeine citrate (1 мл лікарського засобу містить 20 мг кофеїну цитрат (еквівалентно 10 мг кофеїну)).

Допоміжні речовини: лимонна кислота, моногідрат; натрію цитрат; вода для ін'єкцій.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ° С, у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.

Після відкриття ампули – негайно використовувати лікарський засіб.