ПЛЕТОЛ

Інструкція для застосування

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. Препарат покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють по абсолютній дистанції при переміжній кульгавості (або по максимальній дистанції ходьби (МДХ)) і початковій дистанції кульгавості (або по безболісній дистанції ходьби (БДХ)) у тестуванні на біговій дорозі. За результатами досліджень при різних навантаженнях було встановлено значне абсолютне поліпшення на 42 м МДХ при застосуванні препарату порівняно з таким прийомом плацебо. Це відповідає відносному покращенню на 100% порівняно з плацебо. Цей ефект був дещо нижчим у хворих на цукровий діабет.

Цилостазол має вазодилататорний ефект, підтверджений вимірюванням кровотоку нижніх кінцівок за допомогою тензометричної плетизмографії. Цилостазол також інгібує проліферацію клітин гладких м'язів та інгібує реакцію вивільнення тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту та PF-4 у тромбоцитах людини.

Дослідження показали, що цилостазол викликає оборотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективно проти низки агрегантів (включаючи арахідонову кислоту, колаген, аденозиндифосфат (АДФ) та адреналін); у пацієнтів інгібування триває до 12 годин, а після завершення прийому цилостазолу відновлення агрегації проходило в межах 48-96 годин без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цилостазолу на ліпіди, що циркулюють у плазмі. Прийом препарату знижує рівень тригліцеридів та підвищує рівень HDL-холестеролу. Тривале застосування препарату не викликало збільшення рівня летальності серед пацієнтів, порівняно з плацебо.

Фармакокінетика

При регулярному прийомі цилостазолу в дозі 100 мг 2 рази на добу у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. Максимальна концентрація (Сmax) цилостазолу та його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно підвищенню дози, проте площа під кривою «концентрація-час» (AUC) цилостазолу та його метаболітів збільшується приблизно пропорційно дозування. Явний період напіввиведення цилостазолу становить 105 годин. Існують два головні метаболіти – дегідроцилостазол і 4'-транс-гідроксицилостазол, що мають близькі показники напіввиведення. Дегідрометаболіт має у 4-7 разів більш високу антитромботічну активність, ніж вихідну речовину, а 4'-транс-гідроксиметаболіт – 1/5 від активності цилостазолу. Концентрації в плазмі крові (отримані за допомогою AUC) дегідро- та 4'-транс-гідроксиметаболітів приблизно становлять 41% і 12% від концентрації цилостазолу відповідно.

Метаболізм

Цилостазол виводиться переважно за допомогою метаболізму та подальшого виведення метаболітів із сечею.

Висновок

Головний шлях виведення – із сечею (74%), залишкові кількості виділяються із калом. Незначні кількості незміненого цилостазолу виділяються із сечею, а менше 2% його дози виділяється у вигляді дегідроцилостазолу. Приблизно 30% від початкової дози виділяється із сечею як 4'-транс-гідроксиметаболіт. Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден із яких не перевищує 5% від загальної кількості.

Розподіл

Цилостазол зв'язується з білками на 95-98%, переважно з альбуміном. Дегідрометаболіт та 4'-транс-гідроксиметаболіт зв'язуються з білками на 97,4% та 66% відповідно.

Немає доказу здатності цилостазола індукувати мікросомальні ферменти печінки. Фармакокінетика цилостазолу та його метаболітів не залежала значною мірою від віку чи статі пацієнтів 50-80 років.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу була на 27% вищою, а Сmax та AUC були відповідно на 29% та 39% нижчими, ніж у осіб з нормальною функцією нирок. Сmax та AUC дегідрометаболіту були на 41% та 47% нижчими у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Сmax та AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу були на 173% та 209% відповідно вищими у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю станом. Немає даних про пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Показання

Для збільшення максимальної безболісної дистанції ходьби у пацієнтів з переміжною кульгавістю, які не мають болю в стані спокою та ознак некрозу периферичних тканин (захворювання периферичних артерій, стадія II за Фонтейном).

Застосовувати як терапію другої лінії для пацієнтів, у яких зміна способу життя (включаючи відмову від куріння та контрольовані програми занять спортом) та інші відповідні заходи не призвели до значного послаблення симптомів кульгавості.

Протипоказання

Відома гіперчутливість до цилостазолу або будь-якого компонента препарату; тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 25 мл/хв); помірна або важка печінкова недостатність; застійна серцева недостатність; вагітність; будь-яку відому схильність до кровотечі (наприклад, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки на стадії загострення, нещодавній геморагічний інсульт (протягом 6 місяців), проліферативна форма діабетичної ретинопатії, слабоконтрольована артеріальна гіпертензія); шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків або мультилокулярна шлуночкова ектопія в анамнезі у пацієнтів, які проходили або не проходили відповідну терапію, а також подовження інтервалу QT; тяжка тахіаритмія в анамнезі; одночасне лікування двома або більше додатковими антитромбоцитарними засобами або антикоагулянтами (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабігатран, ривароксабан або апіксабан); нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців або коронарне втручання протягом останніх 6 місяців. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії Антитромботичні засоби.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Спільне застосування з АСК протягом короткого часу (до 4 днів) пов'язано з підвищенням на 23-25% інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів порівняно з прийомом тільки АСК. Не спостерігалося очевидних тенденцій до підвищення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, які приймали АСК та цилостазол, порівняно з пацієнтами, які приймають плацебо та еквівалентні дози АСК.

Клопідогрель та інші антитромбоцитарні засоби. Сумісний прийом цилостазолу та клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПЛ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ). Всі здорові добровольці мали подовжений час кровотечі при прийомі клопідогрелю як монотерапії та при сумісному застосуванні з цилостазолом, що не призводило до значного сумарного впливу на час кровотечі. Однак слід бути обережним при комбінованому застосуванні цилостазолу з будь-якими антитромботичними засобами. Слід розглянути можливість періодичного моніторингу кровотечі. Лікування цилостазолом протипоказане пацієнтам, які приймають два або більше додаткових антитромбоцитарних/антикоагулянтних засобів. Більш висока частота крововиливів спостерігалася при одночасному застосуванні клопідогрелю, АСК та цилостазолу у процесі дослідження CASTLE.

Пероральні антикоагулянти (наприклад, Варфарин). При одноразовому прийомі виявлено придушення метаболізму варфарину чи впливу параметри коагуляції (ПЧ, АЧТВ, час кровотечі). Однак рекомендується дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають цилостазол із будь-яким антикоагуляційним засобом, та проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості кровотечі. Лікування цилостазолом протипоказане пацієнтам, які приймають два або більше додаткових антитромбоцитарних/антикоагулянтних засобів.

Інгібітори цитохрому Р450 (CYP). Цилостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, особливо CYP3A4 та CYP2C19, та меншою мірою – CYP1A2. Дегідрометаболіт, що має антитромбоцитарну активність у 4-7 разів вище, ніж цилостазол, імовірно утворюється головним чином під дією CYP3A4. 4'-транс-гідроксиметаболіт з активністю, що дорівнює 1/5 активності цилостазолу, імовірно утворюється за допомогою CYP2C19. Таким чином, засоби, що пригнічують CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз) або CYP2C19 (наприклад, інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32% і 42% відповідно і можуть підвищувати побічні ефекти.

Прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування еритроміцину (помірний інгібітор CYP3A4) 500 мг 3 рази на добу призводив до підвищення AUC цилостазолу до 74%, яке супроводжувалося зниженням на 24% AUC його дегідрометаболіту. -гідроксиметаболіту. З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 34% при одночасному прийомі з еритроміцином. На підставі цих даних рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному прийомі з еритроміцином та з подібними лікарськими засобами (наприклад, кларитроміцину).

Спільний прийом одноразових доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP3A4) 400 мг та цилостазолу 100 мг спричиняв підвищення AUC цилостазолу на 117%, що супроводжувалося зниженням на 15% AUC дегідрометаболіту та підвищенням на 87% AUC4. З урахуванням значень AUC, загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 35% при одночасному застосуванні з кетоконазолом. На підставі цих даних рекомендована доза цілостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному прийомі з кетоконазолом та подібними засобами (наприклад, з ітраконазолом).

Застосування 100 мг цилостазолу 2 рази на добу з дилтіаземом (слабкий інгібітор CYP3A4) 180 мг 1 раз на добу призводило до підвищення AUC цилостазолу на 44%, що супроводжувалося збільшенням AUC дегідрометаболіту на 4% та збільшенням AUC 4 . З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 19% при одночасному прийомі дилтіазему. Грунтуючись на цих даних, коригування дози не потрібне.

Прийом одноразової дози 100 мг цилостазолу з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) не чинив помітного ефекту на фармакокінетику цилостазолу. У зв'язку з цим коригування дози не потрібне. Проте вживання великих обсягів грейпфрутового соку може вплинути на фармакокінетику цилостазолу.

Застосування цилостазолу з омепразолом (інгібітором CYP2C19) призводило до збільшення AUC цилостазолу на 22%, що супроводжувалося збільшенням AUC дегідрометаболіту на 68% та зниженням AUC 4'транс-гідроксиметаболіту на 36%. З урахуванням значень AUC, загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 47% при одночасному прийомі з омепразолом. На підставі цих даних рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному прийомі з омепразолом.

Субстрати ферменту цитохрому Р450. Було відмічено підвищення цилостазолу AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP3A4) та його β-гідроксикислоти до 70%. Слід бути обережними при сумісному прийомі цилостазолу з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (такими як цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Слід дотримуватись обережності при одночасному прийомі цилостазолу зі статинами, що метаболізуються ферментами цитохрому CYP3A4, наприклад, з симвастатином, аторвастатином та ловастатином.

Індуктори ферменту цитохрому Р450. Вплив індукторів CYP3A4 та CYP2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин та препарати звіробою) на фармакокінетику цилостазолу не було досліджено. Теоретично антитромботична дія може бути змінена, тому необхідно проводити моніторинг при застосуванні цилостазолу з індукторами CYP3A4 та CYP2C19.

Під час досліджень куріння (що індукує CYP1A2) знижувало концентрацію цилостазолу у плазмі крові на 18%.

Інші потенційні взаємодії

Слід бути обережними при одночасному застосуванні цилостазолу з будь-яким іншим засобом, здатним знижувати АТ, через можливість розвитку адитивного гіпотензивного ефекту, що супроводжується рефлекторною тахікардією.

Особливості застосування

Прийнятність лікування цилостазолом слід ретельно оцінювати поряд з іншими варіантами лікування, такими як реваскуляризація.

Внаслідок свого механізму дії цилостазол може спричинити тахікардію, серцебиття, тахіаритмію та/або артеріальну гіпотензію. Збільшення частоти серцевих скорочень, асоційоване з цилостазолом, становить приблизно від 5 до 7 ударів на хвилину, тому у пацієнтів із ризиком цього явища препарат може спричинити стенокардію.

За пацієнтами, які можуть бути піддані підвищеному ризику серйозних побічних ефектів з боку серця внаслідок збільшення частоти серцевих скорочень, наприклад, пацієнтам зі стабільною ішемічною хворобою серця, слід ретельно спостерігати під час лікування цилостазолом; слід враховувати, що цилостазол протипоказаний пацієнтам, які перенесли нестабільну стенокардію або інфаркт міокарда/коронарне втручання протягом останніх 6 місяців, та пацієнтам з тяжкою тахіаритмією в анамнезі.

Слід бути обережними при призначенні цилостазолу пацієнтам з ектопією передсердя та шлуночків, а також пацієнтам з фібриляцією або тремтінням передсердя.

Пацієнтів необхідно попередити про необхідність звернутися до лікаря у разі появи кровотеч або синців під час терапії. З появою очних кровотеч прийом цилостазолу необхідно припинити.

Оскільки препарат здатний пригнічувати агрегацію тромбоцитів, збільшується ризик кровотеч під час хірургічних втручань (включаючи незначні втручання, наприклад, видалення зуба).

Надходили по одиночні повідомлення про гематологічні відхилення, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію та апластичну анемію. Більшість пацієнтів одужували після припинення прийому цилостазолу. Проте кілька випадків панцитопенії та апластичної анемії мали летальний наслідок.

Пацієнтам слід попередити про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, які можуть свідчити про ранній розвиток патологічних змін крові, таких як гіпертермія та біль у горлі. Необхідно провести повний аналіз крові, якщо є підозра на інфекцію або будь-які інші клінічні ознаки патологічних змін крові. Прийом цилостазолу слід припинити, якщо є клінічні або лабораторні докази патологічних змін крові.

У пацієнтів, які приймали сильні інгібітори CYP3A4 або CYP2C19, спостерігалося збільшення рівня цилостазолу у плазмі. У таких випадках доза цилостазолу, що рекомендується, становить 50 мг 2 рази на день.

Необхідна обережність при сумісному застосуванні цилостазолу з інгібіторами або індукторами CYP 3A4, CYP 2C19 або субстратами CYP 3A4.

Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам із передсердною або шлуночковою ектопією, фібриляцією або тремтінням передсердь.

Необхідна обережність при сумісному прийомі цилостазолу з іншими лікарськими засобами, які можуть знижувати артеріальний тиск, оскільки існує ризик адитивного гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.

Слід бути обережними при призначенні цилостазолу з іншими антитромботичними засобами.

Ефект гальмування нападу інсульту, який виявляє цей препарат, не досліджувався при асимптоматичному ішемічному інсульті.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Відсутні підтверджені дані щодо застосування цилостазолу вагітним, потенційний ризик невідомий. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик невідомий, тому цілостазол не можна приймати під час вагітності.

Період годування груддю

Дослідження на тваринах показали, що цилостазол може проникати у грудне молоко. Точних даних про проникнення цилостазолу в грудне молоко жінки відсутні. З огляду на можливий негативний вплив на дитину застосування препарату в період годування груддю не рекомендується. У разі потреби лікування цилостазолом слід припинити годування груддю.

Фертильність

Дослідження на тваринах показали, що цилостазол не впливає на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Слід бути обережним, оскільки при прийомі препарату можливе запаморочення.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза – по 100 мг двічі на добу. Таблетки приймають за 30 хвилин до їди або через 2 години після їди, вранці та ввечері.

Прийом препарату під час їди може підвищувати його максимальну концентрацію в плазмі, що збільшує ризик побічних реакцій. Значне покращення стану пацієнтів спостерігається після прийому препарату протягом 16-24 тижнів, іноді поліпшення відзначалося вже після лікування протягом 4-12 тижнів. Якщо протягом шести місяців лікування не було ефективним, лікар повинен призначити іншу терапію. Пацієнтам, які отримують лікування цилостазолом, слід дотримуватись змін у способі життя (відмова від куріння та фізичні вправи) та продовжувати фармакологічні втручання (наприклад, прийом ліпідознижувальних та антитромбоцитарних засобів), щоб зменшити ризик розвитку серцево-судинних явищ. Цилостазол не замінює ці види лікування.

Зменшення дози до 50 мг 2 рази на добу рекомендовано для пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що сильно інгібують CYP3A4, наприклад, деякі макроліди, азольні фунгіциди, інгібітори протеази, або засоби, що сильно інгібують CYP2C19, наприклад, омепразол (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами). іншими видами взаємодій»).

Пацієнти похилого віку

Немає потреби корекції дози для цієї категорії пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну > 25 мл/хв спеціальна корекція дозування не потрібна. Цилостазол протипоказаний пацієнтам із кліренсом креатиніну ≤ 25 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Для пацієнтів із легкою формою захворювання печінки дозу не слід змінювати. Відсутні дані про пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Оскільки цилостазол активно метаболізується ферментами печінки, він протипоказаний пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти похилого віку

Немає потреби в корекції дози для цієї категорії пацієнтів.

Діти

Ліки не рекомендується призначати дітям через відсутність даних щодо безпеки та ефективності його застосування.

Передозування

Інформація про гостре передозування обмежена. Можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія та серцева аритмія. За пацієнтами слід спостерігати та проводити підтримуючу терапію. Необхідно випорожнити шлунок шляхом індукції блювання або промивання шлунка.

Побічні ефекти

Найбільш поширені побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях препарату, були головні болі (>30%), діарея (>15%) та порушення роботи кишечника (>15%).

Небажані ефекти, які можуть виникати іноді при застосуванні цилостазолу, наведені в таблиці нижче.

Частота побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити виходячи з наявних даних). Частота побічних реакцій, що спостерігалися під час післяреєстраційного застосування, вважається невідомою (неможливо оцінити виходячи з наявних даних).

З боку кровоносної та лімфатичної системи: часто – екхімоз; нечасто – анемія; рідко – продовження часу кровотечі, тромбоцитемія; частота невідома – тенденція до кровотеч, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія

З боку імунної системи: не часто – алергічна реакція;

З боку обміну речовин та харчування: часто – периферичні набряки, набряки обличчя, анорексія; нечасто – гіперглікемія, цукровий діабет

З боку психіки: рідко – тривожність;

З боку нервової системи: дуже часто – біль голови; часто – запаморочення; нечасто - безсоння, нічні жахи; частота невідома – парез, гіпестезія

Порушення з боку органів зору: частота невідома – кон'юнктивіт;

З боку органів слуху: частота невідома – дзвін та шум у вухах;

З боку серцевої системи: часто – серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночкова екстрасистолія; нечасто – інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, непритомність

З боку судинної системи: нечасто – крововилив у око, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, нез'ясовані кровотечі, ортостатична гіпотензія; частота невідома – припливи, гіпертензія, гіпотензія, крововилив у мозок, легені, м'язи, дихальні шляхи; підшкірні крововиливи;

З боку дихальної системи: часто – риніт, фарингіт; нечасто - задишка, пневмонія, кашель; частота невідома – інтерстиційна пневмонія;

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, порушення випорожнень; часто – нудота та блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі; нечасто – гастрит;

З боку гепатобіліарної системи: частота невідома – гепатит, аномалії печінкової функції, жовтяниця;

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висип, свербіж; частота невідома - екзема, шкірний висип, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив'янка

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: рідко – міалгія;

З боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко – ниркова недостатність, порушення функції нирок; частота невідома – гематурія, полакіурія

Загальні розлади: часто – біль у грудях, астенія; нечасто - озноб, нездужання; частота невідома – пірексія, біль;

Лабораторні дослідження: частота невідома – підвищення рівня сечової кислоти, сечовини у крові, креатиніну у крові.

Збільшення кількості випадків серця та периферичних набряків спостерігалося, коли цилостазол застосовували спільно з іншими вазодилататорами, які можуть спричинити рефлекторну тахікардію, наприклад, з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.

Єдиним побічним ефектом, при якому вимагали припинення лікування у ≥3% пацієнтів, які отримували цилостазол, був головний біль. Інші поширені причини припинення лікування включали сильне серцебиття та діарею (які виникали з частотою 1,1%).

Застосування цилостазолу може бути пов'язане з підвищеним ризиком кровотечі, і цей ризик може збільшуватися при одночасному прийомі лікарського засобу з будь-яким іншим препаратом, який має таку саму дію.

Ризик внутрішньоочних кровотеч може бути вищим у пацієнтів з цукровим діабетом.

У пацієнтів старше 70 років спостерігалася підвищена частота випадків діареї та сильного серцебиття.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Форма випуску та склад

таблетки по 50 мг: круглі, плоскі таблетки від білого до майже білого кольору, з гравіюванням "50" з одного боку;

таблетки по 100 мг: круглі, плоскі таблетки від білого до майже білого кольору з гравіюванням «100» з одного боку.

Діюча речовина: цилостазол; 1 таблетка містить цилостазол 50 мг або 100 мг;

таблетки по 50 мг: допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, гідроксиметилпропілцелюлоза Е 5, целюлоза мікрокристалічна 101, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна 12, кальцію кармелоза;

таблетки по 100 мг: допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, гідроксиметилпропілцелюлоза Е5, целюлоза мікрокристалічна 101, магнію стеарат, кальцію кармелозу.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 6 блістерів у картонній упаковці.

Умови зберігання та термін придатності

Зберігати при температурі не вище 25°С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.