СПРАЙСЕЛ

Інструкція для застосування

Фармакологічні властивості

Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнтирозинкінази.

Дазатиніб пригнічує тирозинкіназу BCR-ABL та тирозинкінази сімейства SRC, а також багато інших онкогенних кіназ, включаючи с-КІТ, кіназу ефринового (ЕРН) рецептора та PDGFβ-рецептор. Дазатиніб зв'язується з активною та неактивною формами ферменту BCR-ABL та у субнаномолярних концентраціях (0.6-0.8 нмоль/мл) інгібує її.

У разі in vitro дазатиниб проявляє активність на клітинних моделях лейкозу, як щодо чутливих, і резистентних до иматинибу клітин. Дазатиніб долає резистентність до іматинібу, пов'язану з гіперекспресією BCR-ABL, мутаціями домену BCR-ABL кінази, активацією альтернативних механізмів, що індукують кінази сімейства SRC (LYN, ІБК), а також гіперекспресією гена множинної лікарської резистентності.

Фармакокінетика

Всмоктування

Швидка абсорбція. Cmax дазатинібу спостерігається через 0.5-3 год після прийому внутрішньо. AUC та виведення є дозозалежними у діапазоні доз від 25 до 120 мг 2 рази на добу. При прийомі одноразової дози 100 мг дазатинібу через 30 хв після їди з високим вмістом жиру відзначається збільшення середньої AUC на 14%; після їди з низьким вмістом жиру - на 21%. Прийом їжі не істотно впливає на всмоктування.

Розподіл

Здається Vd дазатинібу становить 2505 л, що свідчить про значний розподіл у позасудинному просторі. Зв'язування дазатинібу 96%.

Метаболізм

Ізофермент CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм дазатинібу. Після прийому внутрішньо 100 мг [14С]-дазатинібу здоровими добровольцями, 29% радіоактивності в плазмі припадало на частку незміненого дазатинібу. Судячи з концентрації у плазмі та активності in vitro можна припустити, що метаболіти не відіграють великої ролі у фармакологічній дії дазатинібу,

Виведення

Препарат виводиться головним чином кишечником, переважно у вигляді метаболітів. Після одноразового прийому внутрішньо [14С]-дазатинібу 4% та 85% радіоактивності виводиться нирками та кишечником, відповідно, протягом 10 діб. Незмінений дазатиніб становить 0.1% і 19% дози, що виводиться нирками та кишечником, відповідно, решта дози представлена метаболітами.

Середній загальний термінальний T1/2 дазатинібу у пацієнтів становить 5-6 год.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Фармакокінетику дазатинібу вивчали у 8 пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки після одноразового прийому препарату у дозі 50 мг та у 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки після одноразового прийому препарату у дозі 20 мг у порівнянні з фармакокінетикою у здорових добровольців після прийому препарату.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок фармакокінетика дазатинібу не змінюється.

Показання

• хронічний мієлолейкоз у хронічній фазі, фазі акселерації або фазі лімфоїдного або мієлоїдного бластного кризу при резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи іматиніб;
• гострий лімфобластний лейкоз із позитивною філадельфійською хромосомою при резистентності або непереносимості попередньої терапії.

Режим дозування

Препарат приймають незалежно від їди. Таблетки слід ковтати повністю.

При хронічній фазі хронічного мієлолейкозу рекомендована початкова доза становить 100 мг 1 раз на добу вранці або ввечері.

У інших випадках - 140 мг 1 раз на добу вранці або ввечері.

Зміна дози можлива з урахуванням клінічної відповіді та переносимості препарату пацієнтом.

У разі відсутності гематологічної або цитогенетичної відповіді можливе збільшення дози препарату при хронічній фазі хронічного мієлолейкозу до 140 мг 1 раз/добу, при *далеко зайшов хронічному мієлолейкозі (фаза акселерації або бластного кризу) 180 мг 1 раз на добу.

Рекомендації щодо корекції дози препарату внаслідок побічних ефектів

Мієлосупресія

При мієлосупресії слід зменшити дозу, перервати терапію чи скасувати її. У разі потреби слід провести трансфузію тромбоцитарної чи еритроцитарної маси. При стійкій мієлосупресії можливе застосування гемопоетичних факторів зростання.

Хронічна фаза хронічного мієлолейкозу (початкова доза 100 мг 1 раз на добу)

При абсолютному числі нейтрофілів < 0.5×109/л або тромбоцитів < 50×109/л:

1. Зробити перерву в лікуванні препаратом Спрайсел до досягнення абсолютного числа нейтрофілів ≥ 1×10/л та числа тромбоцитів ≥ 50×10/л.
2. Відновити терапію у колишній дозі.
3. При кількості тромбоцитів < 25×10/л або абсолютній кількості нейтрофілів < 0.5×10/л, що спостерігаються більше 7 днів - зробити перерву в лікуванні та після досягнення вихідних показників, терапію відновити в зниженій дозі 80 мг 1 раз на добу (другий епізод) або припинити лікування (третій епізод).

Хронічний мієлолейкоз (у фазі акселерації або бластного кризу) та гострий лімбофластний лейкоз з позитивною філадельфійською хромосомою (початкова доза 140 мг 1 раз на добу)

При абсолютному числі нейтрофілів < 0.5×109/л або тромбоцитів < 10×109/л:

1. Встановити, чи обумовлена цитопенія лейкозом (аспірація чи біопсія кісткового мозку).
2. Якщо цитопенія не пов'язана з лейкозом, лікування слід перервати до досягнення абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 1×10/л та кількості тромбоцитів ≥ 20×10/л та відновити терапію у колишній дозі.
3. У разі рецидиву цитопенії слід знову переконатися в природі цитопенії та відновити терапію у зниженій дозі 100 мг 1 раз на добу (другий епізод) або 80 мг 1 раз на добу (третій епізод).
4. Якщо цитопенія, що виникла, пов'язана з лейкозом, слід розглянути питання про збільшення дози до 180 мг 1 раз на добу.

При розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів лікування зупиняють до зникнення симптоматики побічного ефекту або поліпшення стану пацієнта.

Нирковий кліренс дазатинібу та його метаболітів становить <4%, тому корекції дози при порушеній функції нирок не потрібно.

Дазатиніб метаболізується головним чином печінкою, тому препарат слід використовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня.

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці у літніх пацієнтів не виявлено, тому корекція дози не потрібна.

Побічна дія

У більшості пацієнтів побічні явища були минущими, лікування препаратом Спрайсел® було припинено через побічні реакції у 9% пацієнтів у хронічній фазі хронічного мієлолейкозу, у 10% - у фазі акселерації хронічного мієлолейкозу, у 15% - у фазі і у 8% - у фазі лімфоїдного бластного кризу хронічного мієлолейкозу або гострого лімфобластного лейкозу з позитивною філадельфійською хромосомою. У ході досліджень з оптимізації дози у пацієнтів з хронічною фазою хронічного мієлолейкозу переривання терапії препаратом Спрайсел® рідше було пов'язане з побічними реакціями при прийомі в дозі 100 мг 1 раз на добу, ніж при прийомі в дозах 70 мг 2 рази на добу (4% і 12% відповідно).

Найчастіше спостерігалися такі побічні ефекти (у понад 20% пацієнтів): затримка рідини, діарея, головний біль, шкірний висип, нудота, крововилив, втома, задишка, міалгія, інфекційні ускладнення, блювота, кашель, біль у животі, лі фебрильна нейтропенія, обумовлена дазатинібом (5%).

Частота виникнення побічних ефектів наведена відповідно до шкали: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/ 10000, <1/1000).

Інфекції та інвазії: дуже часто - інфекції (в т.ч. бактеріальні, вірусні, грибкові), пневмонія (в т.ч. бактеріальна, вірусна та грибкова), інфекції верхніх дихальних шляхів, герпетичні інфекції, ентероколіт, сепсис (в тобто з летальним результатом).

• З боку кровотворної системи: * часто - фебрильна нейтропенія, панцитопенія; рідко - еритробластопенія.
• З боку імунної системи: * нечасто - реакції гіперчутливості (в т.ч. вузлувата еритема).

З боку ЦНС та периферичної нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - безсоння, депресія, невропатія (включаючи периферичну невропатію), запаморочення, спотворення смаку, сонливість; нечасто - занепокоєння, емоційна лабільність, психоз, зниження лібідо, мозкові крововиливи, тремор, непритомність, амнезія; рідко - судоми, порушення мозкового кровообігу (інсульт), минуще порушення мозкового кровообігу.

• З боку органу зору: * часто - порушення зору, сухість очей; нечасто – кон'юнктивіт.
• З боку органу слуху: * часто - шум у вухах; нечасто – вертиго.
• З боку серцево-судинної системи: * дуже часто - кровотечі; часто - припливи, підвищення артеріального тиску, перикардіальний випіт, аритмія (включаючи тахікардію), застійна серцева недостатність/дисфункція міокарда, прискорене серцебиття; нечасто – подовження інтервалу QT на ЕКГ, стенокардія, кардіомегалія, зниження артеріального тиску, тромбофлебіт, перикардит, шлуночкова аритмія (включаючи шлуночкову тахікардію), інфаркт міокарда; рідко – легеневе серце, міокардит, гострий коронарний синдром, мармуровість шкіри.
• З боку дихальної системи: * дуже часто - плевральний випіт, задишка, кашель; часто – легеневі інфільтрати, набряк легень, пневмоніт, легенева гіпертензія; нечасто – бронхіальна астма, бронхоспазм; рідко – гострий респіраторний дистрес-синдром.
• З боку травної системи: * дуже часто - діарея, нудота, блювання, біль у животі; часто - порушення, апетиту, запалення слизових оболонок (включаючи мукозит/стоматит), шлунково-кишкові кровотечі, диспепсія, здуття живота, запори, гастрит, ураження слизової оболонки рота, коліт (включаючи нейтропенічний коліт), анорексія; нечасто – дисфагія, асцит, анальні тріщини, виразки верхніх відділів ШКТ, панкреатит, езофагіт, холестаз, холецистит, гепатит.
• З боку шкірних покровів: * дуже часто - шкірний висип; часто - свербіж, вугри, алопеція, сухість шкіри, гіпергідроз, кропив'янка, дерматит (включаючи екзему); нечасто – шкірні виразки, бульозний дерматоз, порушення пігментації, ураження нігтів, фотосенсибілізація, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, паннікуліт, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.
• З боку кістково-м'язової системи: * дуже часто - м'язово-скелетний біль; часто - артралгія, міозит, м'язова слабкість, скелетно-м'язова скутість; нечасто – збільшення активності креатинфосфокінази у крові, рабдоміоліз; рідко – тендиніт.
• З боку сечовидільної системи: * Нечасто - ниркова недостатність, прискорене сечовипускання, протеїнурія.
• З боку репродуктивної системи: * нечасто - гінекомастія, порушення менструального циклу.

Інші: дуже часто - затримка рідини, локалізовані набряки підшкірної клітковини різної локалізації, набряк язика, набряк губ, набряк кон'юнктиви, втома, підвищення температури; часто - астенія, біль, біль у грудях, поширений набряк, озноб, гіперурикемія; нечасто – нездужання, непереносимість високих та низьких температур, синдром лізису пухлини, гіпоальбумінемія.

Крім того, при застосуванні препарату отримано інформацію про наступні явища, частота яких не встановлена, та зв'язок їх із застосуванням препарату не доведено.

З боку серцево-судинної системи: фібриляція передсердь/тремтіння передсердь, тромбоз/емболія (в т.ч. - легенева емболія, тромбоз глибоких вен).

• З боку дихальної системи: * інтерстиціальна пневмонія.
• З боку травної системи: * шлунково-кишкова кровотеча з летальним результатом.

Зміни лабораторних показників: тромбоцитопенія, анемія і нейтропенія 3 або 4 ступеня, особливо у пацієнтів з фазою хронічного мієлолейкозу, що далеко зайшла, або гострим лімфобластним лейкозом з позитивною філадельфійською хромосомою; гіпокаліємія, гіпокальціємія; підвищення активності трансаміназ (АЛТ, ACT), гіпербілірубінемія та/або креатиніну в сироватці крові.

Протипоказання до застосування

• вагітність;
• період лактації (грудного вигодовування);
• дитячий та підлітковий вік до 18 років;
• підвищена чутливість до дазатинібу або до інших компонентів препарату.

З обережністю: печінкова недостатність; одночасний прийом антикоагулянтів та препаратів, що впливають на функцію тромбоцитів; подовження інтервалу QT або ризик його подовження (також при одночасному прийомі препаратів, що подовжують інтервал QT); спадкова непереносимість лактози, недостатність лактази або порушення всмоктування глюкози/галактози (препарат містить лактозу 135 мг або 189 мг відповідно добовій дозі Спрайсела в 100 мг або 140 мг), одночасне застосування з субстратами ізоферменту CYP3 терапевтичним діапазоном.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Пацієнтам під час лікування та як мінімум протягом 3 місяців після цього необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Невідомо, чи проникаєте дазатиніб у грудне молоко. На час лікування препаратом Спрайсел® годування груддю слід припинити.

Застосування при порушеннях функції печінки

Дазатиніб метаболізується головним чином печінкою, тому препарат слід використовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня.

Застосування при порушеннях функції нирок

Нирковий кліренс дазатинібу та його метаболітів становить <4%, тому корекції дози при порушеній функції нирок не потрібно.

Застосування у дітей

Протипоказання: дитячий та підлітковий вік до 18 років.

Застосування у літніх пацієнтів

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці у літніх пацієнтів не виявлено, тому корекція дози не потрібна.

Особливі вказівки

Увага! В упаковку препарату поміщений контейнер із осушувачем, на який нанесені малюнок та попереджувальний напис – Do not eat. Contents: Silica Gel - Немає. Зміст: Силікагель. Осушувач призначений для захисту від вологи. Контейнер із осушувачем не розкривати; вміст контейнера не приймати внутрішньо.

Пригнічення кістковомозкового кровотворення

При лікуванні препаратом Спрайсел® можливі важкі (3 та 4 ступені за класифікацією NCI CTC) тромбоцитопенія, анемія та нейтропенія. Частіше дані реакції реєструються у пацієнтів з фазою хронічного мієлолейкозу, що далеко зайшла, або гострим лімфобластним лейкозом з позитивною філадельфійською хромосомою, ніж у пацієнтів з хронічною фазою хронічного мієлолейкозу. Повний клінічний аналіз крові слід проводити щотижня перші 2 місяці лікування, а потім щомісяця чи частіше, за клінічними показаннями. Пригнічення кістково-мозкового кровотворення зазвичай оборотне і проходить при тимчасовій відміні або зниженні дози Спрайсела.

Кровотечі

Більшість випадків кровотеч на фоні застосування препарату були пов'язані з тяжкою тромбоцитопенією. Тяжкі крововиливи в головний мозок, включаючи фатальні, зареєстровані у менше 1% пацієнтів, які отримували Спрайсел. Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі відзначені у 4% пацієнтів; зазвичай була потрібна тимчасова відміна препарату і гемотрансфузій.

Затримка рідини

При прийомі Спрайсел може спостерігатися затримка рідини. Затримка рідини важкого ступеня була зареєстрована у 10% пацієнтів, включаючи виражений плевральний та перикардіальний випіт у 7% та 1% пацієнтів відповідно. Виражений асцит і генералізований набряк розвинулися менше 1% пацієнтів. У 1% пацієнтів зареєстрований тяжкий набряк легень. З появою задишки або сухого кашлю необхідний рентгенологічний контроль органів грудної клітки. Затримка рідини зазвичай усувається при застосуванні підтримуючої терапії з включенням діуретиків або короткого курсу кортикостероїдів. При вираженому плевральному випоті були потрібні оксигенотерапія та торакоцентез.

Подовження інтервалу QT

Дазатиніб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з подовженим інтервалом QTc або з ризиком його подовження (при гіпокаліємії, гіпомагніємії, уродженому синдромі подовженого інтервалу QT, при терапії антиаритмічними та іншими препаратами, здатними подовжувати інтервал QT, при попередніх терапіях. До призначення Спрайсела слід провести корекцію гіпокаліємії та гіпомагніємії.

Зміст лактози

Препарат Спрайсел® містить лактозу: у добовій дозі 100 мг – 135 мг лактози та у добовій дозі 140 мг – 189 мг лактози.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

Досліджень щодо впливу препарату на здатність до водіння та управління технікою не проводилося. Якщо хворий відзначає пов'язані з лікуванням симптоми, такі як запаморочення та порушення зору, що впливають на його здатність до концентрації та швидкість реакції, рекомендується відмовитися від керування автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Передозування

Передозування препарату Спрайсел® зареєстроване у двох пацієнтів, які приймали протягом одного тижня по 280 мг на добу, що призвело до значного зниження кількості тромбоцитів.

У разі передозування потрібно ретельне спостереження за пацієнтами з метою контролю ступеня мієлосупресії; при необхідності – симптоматична терапія.

Лікарська взаємодія

Препарати, які можуть підвищувати концентрацію дазатинібу в плазмі

Дазатініб є субстратом ізоферменту CYP3A4. Інгібітори ізоферменту СYР3А4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, атазанавір, індинавір, нелфінавір, саквінавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік).

Препарати, які можуть знижувати концентрацію дазатинібу у плазмі крові

Індуктори ізоферменту CYP3A4 можуть знижувати концентрацію дазатинібу у плазмі. Слід уникати сумісного застосування потужних індукторів ізоферменту CYP3A4 з дазатинібом. Пацієнтам, які приймають індуктори ізоферменту CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін; рифампіцин, фенобарбітал або препарати звіробою продірявленого), замість цих препаратів слід призначати препарати, що не володіють (або володіють мінімально).

Антациди (препарати, що містять алюмінію гідроксид/магнію гідроксид) рекомендується приймати не менше ніж за 2 години до або через 2 години після прийому дазатинібу.

Тривале пригнічення секреції кислоти шлункового соку блокаторами гістамінових Н2-рецепторів та інгібіторами протонної помпи (наприклад, фамотидином та омепразолом) може призводити до зниження концентрації дазатинібу. Спільне застосування цих препаратів та дазатинібу не рекомендується. Як їхню альтернативу можна використовувати антациди.

Вплив дазатинібу на інші лікарські препарати

Дазатиніб є інгібітором ізоферменту CYP3A4, тому його спільне застосування із субстратами ізоферменту CYP3A4 може посилити дію даного субстрату. Субстрати ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном, такі як алфентаніл, астемізол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус і алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерти

Форма випуску та склад

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі, з маркуванням "BMS" на одній стороні і "527" - на іншій.

Діюча речовина: дазатиніб 20мг, 50мг, 70мг або 100мг (залежно від дозування, зазначеного на упаковці)

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гіпролоза, кроскармелоза натрію, магнію стеарат, опадрай білий (титану діоксид, гіпромелоза-6cP, макрогол 400).

Умови зберігання та термін придатності

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 15°C до 30°C.

Термін придатності – 3 роки.