Возможности использования комбинации оксалиплатина с фторурацилом и лейковорином в адъювантной терапии рака толстой кишки

Т.П. Гришина

Впоследние десятилетия во многих странах мира, в том числе и в России, происходит рост заболеваемости раком толстой кишки (РТК). По данным Онкологического научного центра РАМН, в 1960 г.
было зарегистрировано 5007 больных с впервые установленным диагнозом РТК, а к 1992 г. их число увеличилось более чем в 7 раз и составило 37 999.

В настоящее время в структуре онкологической заболеваемости РТК вышел на третье место. Заболеваемость злокачественными новообразованиями слепой и ободочной кишки среди мужчин составляет 11,6, а среди женщин – 9,2 на 100 тыс. взрослого населения. Заболеваемость раком прямой кишки соответственно составила среди мужчин 11,0, а среди женщин –7,1 на 100 000 населения. В некоторых странах Западной Европы и Америки колоректальный рак переместился на второе место по частоте. В США ежегодно выявляется 150 000 новых случаев злокачественных новообразований толстой кишки. Наиболее часто РТК выявляется у лиц старше 50 лет с постепенным снижением уровня заболеваемости в группах населения в возрасте после 75 лет. Но, несмотря на довольно четкое увеличение частоты РТК в старших возрастных группах, все чаще это заболевание диагностируют в молодом возрасте, особенно его семейные и наследственные формы. Таким образом, проблема диагностики и лечения РТК приобрела в настоящее время важное социальное значение.
К лечению заболевших людей необходимо подходить комплексно.

Основным методом является хирургический. В последнее десятилетие резектабильность РТК составляет 70–80%, послеоперационная летальность сократилась до 5%. Пятилетние результаты в большинстве стран в диапазоне 50–60%. При ранних стадиях следует шире использовать метод эндоскопического удаления опухолей, позволяющий уменьшить сроки пребывания пациента в стационаре и избежать некоторых после- операционных осложнений. В хирургии рака прямой кишки использовать сфинктеросохраняющие операции, даже при опухолях нижней трети. При лечении метастазов в печень целесообразно сочетать лекарственное воздействие и операцию.

Все больные с II «в» и III стадией должны получать адъювантную терапию – вспомогательное, дополняющее хирургические и лучевые методы лекарственное лечение.

Иногда такую терапию называют профилактической. Целью адъювантной терапии является эрадикация микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли. Невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных результатов хирургического или лучевого лечения первичного опухолевого очага. Задачами адъювантной химиотерапии являются увеличение продолжительности безрецидивного периода, уменьшение частоты развития рецидивов болезни и, как следствие этого – увеличение продолжительности жизни больных. Для осуществления адъювантной химиотерапии используют противоопухолевые агенты, высокоактивные при данном виде опухоли. Терапия должна быть длительной (месяцы), что обусловлено гетерогенностью популяции опухолевых клеток и прерывистой вследствие токсичности химиотерапии. Это направление содержит в себе такие опасности, как развитие резистентного рецидива болезни или вторых опухолей. Но правильное применение адъювантной химиотерапии позволяет продемонстрировать ее преимущества при целом ряде злокачественных новообразований человека (колоректальный рак).

Лучевая терапиявключена в стандарт лечения рака прямой кишки для уменьшения стадийности предоперационно, для сокращения частоты локальных рецидивов послеоперационно и в качестве основного метода лечения неоперабельного местнораспространенного рака прямой кишки. Было проведено множество исследований, позволивших подобрать оптимальный режим адъювантной терапии для лечения рака толстой кишки.

Окончательное мнение среди онкологов по поводу ценности про- филактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем. Тем не менее эта комбинация уступает в популярности режиму фторурацил + кальция фолинат.
Из новых препаратов, проявивших активность при РТК, следует отметить оксалиплатин. Он относится к 3–й генерации ненефротоксических производных платины и в комбинации с фторурацилом и лейковорином представляет один из наиболее эффективных режимов химиотерапии при метастатическом колоректальном раке (12–15).

Для того чтобы оценить возможность эффективного применения оксалиплатина на более ранних стадиях заболевания, проведено меж- дународное клиническое исследование III фазы у больных раком толстой кишки II и III стадий – Международное многоцентровое, исследование оксалиплатина/5–фторурацила/лейковорина в плане адъювантной терапии при раке толстой кишки (MOSAIC).

Методы исследования

Пациенты

В исследование включали больных, перенесших радикальную резекцию гистологически подтвержденного рака толстой кишки II стадии (Т3 или Т4N0М0) или III стадии (любая степень Т, N1 или N2М0); при этом нижний полюс опухоли должен был находиться выше перитонеального изгиба, т.е.

не менее чем на 15 см выше границы ануса.

Лечение должно было начаться через несколько недель после хирур- гического вмешательства. Другими критериями включения были: возраст от 18 до 75 лет, общее состояние по шкале Карнофского не менее 60, уровень раковоэмбрионального антигена менее 10 нг на мл, отсутствие предшествующей химиотерапии, иммунотерапии и радиотерапии, адекватные гематологические показатели, адекватная функция печени и почек. Все пациенты дали письменное информированное согласие, протокол исследования был утвержден этическими комитетами медицинских учреждений, участвовавших в проведении исследования.

Лечение

Пациентов рандомизировали по двум группам для получения только комбинации фторурацил и лейковорин (ФЛ) или ФЛ с оксалиплатином. В группе ФЛ каждый цикл терапии включал 2–часовую инфузию лейковорина 200 мг/м2 площади поверхности тела, затем болюсную инъекцию фторурацила 400 мг/м2 и затем 22–часовую инфузию фторурацила 600 мг/м2 в течение двух последовательных дней, каждые 14 дней, всего 12 циклов. В группе ФЛ плюс оксалиплатин пациенты получали лечение по той же схеме плюс 2–часовую инфузию оксалиплатина (Элоксатин, Санофи–Синтелабо).

85 мг/м2 в 1–й день одновременно с лейковорином при помощиУ–образной инфузионной системы. Применение одноразовых помп (инфузоры LV5, Бакстер Хелскэр) позволяло проводить длительные инфузии фторурацила в амбулаторных условиях.

Степень неблагоприятных явлений определяли по первой версии общих критериев токсичности Национального института рака. По этим критериям I степень соответствует слабо выраженным, II степень умеренно выраженным, III степень тяжелым, а IV степень – угрожающим жизни неблагоприятным явлениям. Редукцию дозы проводили по наиболее выраженному неблагоприятному явлению на предыдущем цикле.
3 степени выраженности, связанных с лечением. При появлении кожных реакций III/IV степени, связанных с лечением, снижали только дозу фторурацила.

Лечение приостанавливали на срок до трех недель до разрешения выявленных нарушений, повышения содержания нейтрофилов до уровня >1500/мм3 и тромбоцитов >100 000/мм3. Химиотерапию прекращали в случае развития кардиологических или нейромозжечковых неблагоприятных явлений и аллергических реакций III/IV степени.

Наблюдение

Пациенты проходили обследование перед рандомизацией, каждые две недели в период лечения и затем каждые шесть месяцев в течение пяти лет.

Рецидив заболевания диагностировали на основании данных ин- струментальных исследований и, по необходимости, данных цитоло- гического исследования и биопсии.

Статистический анализ

Рандомизацию проводили в централизованном порядке, для лучшей сбалансированности пациентов в группах по стадии заболевания (Т2 или Т3 против Т4 и N0, N1 или N2), наличию или отсутствию непроходимости кишечника или опухолевой перфорации, а также по медицинским центрам использовали метод минимизации. При принятых условиях трехлетней выживаемости 73% в контрольной группе и 79% в группе, получающей ФЛ с оксалиплатином, соотношения больных с II и III стадиями заболевания 0,4:0,6, длительности периодов набора больных и последующего наблюдения 3 года, снижения риска рецидива через три года, статистической мощности 90%, значения альфа 0,05 и использования критерия log rankдля расчета значений Р объем выборки должен был составлять 2200 больных. В качестве основной переменной эффективности принимали безрецидивную выживаемость, которую определяли как время от рандомизации до рецидива или смерти (первого по времени из указанных событий). Второй колоректальный рак считали рецидивом, опухоли других локализаций при анализе не учитывали.

Основной анализ эффективности проводили через три года наблюдения. Для оценки влияния лечения на безрецидивную выживаемость рассчитывали соотношения рисков и 95% доверительные интервалы в прогностических подгруппах больных, определенных в зависимости от следующих переменных: пол, возраст, стадия заболевания (II против III), исходный уровень раковоэмбрионального антигена, число пораженных лимфоузлов (4), параметр Т (Т4 против Т1, Т2 и Т3), степень клеточной дифференцировки (высоко–/низкодифференцированная карцинома), наличие или отсутствие перфорации, обструкции и венозной инвазии.

Результаты

Популяция больных

За период с октября 1998 г. по январь 2001 г. в 146 центрах из 20 стран мира в исследование включено 2246 больных, из которых 1123 пациента были рандомизированы в группу для получения ФЛ с оксалиплатином и 1123 в группу ФЛ без оксалиплатина. Из этого числа 1108 пациентов получили хотя бы по одному циклу терапии ФЛ плюс оксалиплатин и 1111 – не менее одного цикла ФЛ. Характеристики больных в двух лечебных группах были хорошо сбалансированы. В обеих группах 60% больных имели III стадию и 40% II стадию заболевания. Медиана времени от хирургического вмешательства до начала химиотерапии составляла 5,7 недель (от 1,1 до 17,0).

Неполное соответствие требованиям участия в исследовании по критерию исходного статуса заболевания отмечено у 41 больного (1,8%).

Химиотерапия

Медиана числа циклов проведенной химиотерапии составила 12 в обеих группах; запланированные 12 циклов терапии получили 74,7% больных в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 86,5% больных в группе ФЛ. В группе ФЛ плюс оксалиплатин медиана дозы оксалиплатина составила 34,2 мг/м2/нед по всем циклам и 36,5 мг/м2/нед по всем циклам, включавшим оксалиплатин. В обоих случаях реально введено больным более 80% плановой дозы (соответственно 80,5% и 85,9%). Доза реально введенного фторурацила составила 84,4% от плановой дозы в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 97,7% от плановой дозы в группе ФЛ.

Безопасность

Наиболее часто из всех проявлений токсичности III/IV степени в группе ФЛ плюс оксалиплатин отмечались нейтропения, диарея и рвота.

Периферическая нейропатия наблюдалась в период лечения в группе ФЛ плюс оксалиплатин у 92,1% больных, однако половина отмеченных случаев квалифицировалась как явления слабой степени.
Всего через один после окончания лечения симптомы периферической нейропатии все еще присутствовали у 11 из 1018 (1%) пациентов. При обследовании через 18 месяцев эта цифра снизилась до пяти (0,5%).
Двенадцать пациентов (по шесть в каждой группе, 0,5%) умерли в пределах первого месяца после окончания лечения.

В это число включены по три пациента в каждой группе, умерших в первые 60 суток лечения.

Наблюдение и безрецидивная выживаемость

В ходе исследования отмечено хорошее соблюдение графика обследований больными. Среднее время между посещениями составило 5,97 месяца в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 5,98 месяца в группе ФЛ. Медиана интервала в обеих группах достигала 6,01 месяца.

На дату проведения анализа (медиана наблюдения 37,9 месяца) рецидив заболевания или смерть зарегистрированы у 237 пациентов в группе ФЛ плюс оксалиплатин (21,1%) и 293 (26,1%) больных в группе ФЛ. Соотношение рисков рецидива заболевания в группе ФЛ плюс оксалиплатин и в группе ФЛ составило 0,77 (p=0,002), т.е. отмечено снижение риска рецидива на 23%. Вероятность остаться в живых без признаков болезни через три года достигала 78,2% (95% доверительный интервал 75,6–80,7%) в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 72,9% (95% доверительный интервал 70,2–75,7%) в группе ФЛ (p=0,002 по стратифицированному критерию log rank).

Среди пациентов с III стадией заболевания соотношение рисков рецидива составило 0,76 (95% доверительный интервал 0,62–0,92) в группе ФЛ плюс оксалиплатин по сравнению с группой ФЛ, трехлетняя безрецидивная выживаемость достигала 72,2% и 65,3% соответственно. Среди пациентов с II стадией заболевания соотношение рисков рецидива составило 0,80 (95% доверительный интервал 0,56–1,15) в группе ФЛ плюс оксалиплатин по сравнению с группойФЛ, трехлетняя безрецидивная выживаемость достигала 87,0% и 84,3% соответственно.

Общая выживаемость

На время проведения основного анализа в группе ФЛ плюс оксалиплатин умерли 133 и в группе ФЛ – 146 пациентов (соотношение рисков смерти 0,90; 95% доверительный интервал 0,71–1,13), вероятность остаться в живых через три года составила 87,7% и 86,6% соответственно. Большинство умерших больных имели III стадию заболевания (104 в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 119 в группе ФЛ); соотношение рисков смерти в данной подгруппе составило 0,86 (95% доверительный интервал 0,66–1,11).

Обсуждение

В исследовании MOSAIC ставилась цель определить эффективность адъювантной терапии в режиме ФЛ плюс оксалиплатин.

Основным оценочным показателем выбрана безрецидивная выживаемость, в связи с тем, что авторы, как и другие онкологи, считали отсутствие рецидива наилучшим индикатором эффективности лечения, т.к. этот показатель напрямую связан с результатом проводимого лечения.

Безрецидивная выживаемость в группе ФЛ достигала самых высоких значений, полученных в большинстве исследований адъювантной терапии в режиме ФЛ при раке толстой кишки. Повышение безрецидивной выживаемости среди пациентов, получавших ФЛ плюс оксалиплатин, соответствует снижению относительного риска рецидива на 23%. В связи с тем, что рецидив заболевания развивается главным образом в первые три года после радикального хирургического вмешательства, авторы считают полученные результаты, в этом отношении, показательными.

Общепринято считать эффективной адъювантную терапию при III стадии заболевания, однако целесообразность такого лечения при II стадии остается предметом дискуссий. Последний мета–анализ, проведенный в Клинике Мейо по данным 3300 пациентов, участвовавших в пяти рандомизированных исследованиях, в том числе больных, данные которых также анализировались группой IMPACT В2, показал, что адъювантная терапия при II стадии заболевания может быть эффективной, но в меньшей степени, чем при III стадии. Оценка взаимного влияния прогностических факторов является важным статистическим способом решения вопроса о различиях в клинической эффективности адъювантного лечения для пациентов с II и III стадиями. В настоящем исследовании этот тест не выявил значимого взаимовлияния таких факторов, как стадия болезни и метод лечения, т.е. режим ФЛ плюс оксалиплатин одинаково эффективен как при I I I , так и при I I стадии РТК.

В настоящее время не существует единого мнения относительно наиболее эффективной схемы ФЛ для применения в качестве адъювантной терапии, однако оптимальным является двухмесячный режим, показавший эффективность и низкую токсичность у пациентов с запущенным колоректальным раком как в самостоятельном плане, так и в комбинации с оксалиплатином.

Эти соображения послужили основой для проведения исследования по плану прямого сравнения, и в исследовании пациенты в лечебных группах получали одинаковое лечение за исключением добавления оксалиплатина водной из них.
Таким образом, улучшение показателей безрецидивной выживаемости в группе ФЛ плюс оксалиплатин можно полностью отнести на счет оксалиплатина.

Основной проблемой безопасности при использовании оксалиплатина является периферическая нейропатия. Оксалиплатин является причиной развития частых, преходящих дистальных парестезий в первые минуты инфузии или через короткий промежуток времени после ее начала. В некоторых случаях эти нейросенсорные симптомы проявляются с большей интенсивностью с увеличением кумулятивной дозы, персистируют в течение междозового интервала и приводят к нарушению функции (симптомы 3 степени интенсивности). В настоящем исследовании симптомы периферической нейропатии 3 степени наблюдались у 12,4% пациентов, получавших оксалиплатин. Через год нейропатия 3 степени отмечалась у 11 (1,1%) пациентов. Из них у двух больных выявлены сопутствующие заболевания, которые могли стать причиной этих симптомов (диабет и гемиплегия, соответственно). Несмотря на более высокую частоту нейтропении III и IV степени в группе, получавшей ФЛ плюс оксалиплатин, по сравнению с группой ФЛ, лихорадка и инфекции зарегистрированы только у 1,8% из пациентов первой группы. Аналогичные результаты получены у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Анализируя безопасность лечения, следует отметить, что смертность от всех причин в обеих группах была низкой и составила 0,5%, что соответствует самым низким показателям, полученным в исследованиях адъювантной химиотерапии.

Расчеты общей выживаемости на данном этапе могут носить только предварительный характер, и делать выводы относительно различий между группами пока преждевременно. Учитывая, что медиана общей выживаемости с момента постановки диагноза метастатического РТК составляет около 20 месяцев, эффект оксалиплатина на выживаемость можно будет оценить в течение следующих 2 лет.

Реферат подготовлен Т.П. Гришиной по материалам
Andre T., Boni C, Mounedji–Boudiaf L. et al.
«Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant
Treatment for Colon Cancer» The New England Journal of
Medecine: 2004, 350; 23: 2343–2351

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.