ТЕМОМЕДАК

Инструкция по применению

Темомедак (темозоломид) - имидазотетразиновое алкилувальний средство с противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считают, что цитотоксичность последнего обусловлена ​​главным образом алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего, запускает механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в СМЖ. Максимальные концентрации достигались в среднем от 0,5 до 1,5 часа

(Уже через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения составляет примерно 1,8 часа. Клиренс в плазме крови, объем распределения и период полувыведения не зависящие от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%), в связи с чем не следует ожидать взаимодействия препарата с веществами, которые в значительной степени связываются с белками. после

приема темозоломида с меткой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с калом в течение 7 дней составил 0,8%, что свидетельствует о его полной абсорбции. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 часа после приема примерно 5-10% дозы содержится в неизмененном виде с мочой, остальная часть выводится в виде кислотной формы темозоломида, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) и неидентифицированных полярных метаболитов.

Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или употребления табака. В отдельном Фармакокинетические исследования было выявлено, что фармакокинетический профиль препарата в плазме пациентов, имеют слабое или умеренное нарушение функции печени, был аналогичен таковому у людей с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме крови (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг / м2 за цикл лечения.

Показания к применению

Препарат Темомедак применяется в лечении:

- взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сопровождении радиотерапии, а затем в качестве монотерапии;

- детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Способ применения

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения таких злокачественных заболеваний.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Фаза лечения Темомедак в сопровождении радиотерапии.

Темомедак применяют внутрь в дозе 75 мг / м2 ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантной лечения в течение 6 циклов.

Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или отмены препарата Темомедак следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности.

- абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109 / л;

- количество тромбоцитов ≥ 100 × 109 / л;

- критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Модификация дозы.

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение препарата Темомедак следует прервать или прекратить совсем течение сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности.

Монотерапия.

Через 4 недели после завершения фазы лечения "Темомедак + радиотерапия", Темомедак назначают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза во время цикла 1 (присадка цикл) составляет 150 мг / м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла (5 дней - прием препарата Темомедак, 23 дня - без приема препарата). Доза препарата Темомедак для Цикла 2 повышается до 200 мг / м2 в сутки, если КОТ: негематологическая токсичность во время цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109 / л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 109 / л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случая развития токсичности. В каждом цикле прием препарата Темомедак осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессированием глиомы.

Больным, которые ранее не проходили химиотерапию, Темомедак назначают внутрь в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение первых 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые ранее проходили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг / м2 1 раз в сутки во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг / м2 в сутки, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л, а количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л.

Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессированием глиомы.

Детям в возрасте от 3 лет Темомедак назначают внутрь в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые ранее проходили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг / м2 в сутки в течение следующего цикла, если не отмечается признаков токсичности.

Лабораторные показатели для модификации дозирования при рецидиве или прогрессировании глиомы.

У пациентов, получавших Темомедак, могла возникнуть миелосупрессия, в том числе длительная панцитопения, которая могла приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к смерти. В некоторых случаях применение сопутствующих лекарственных средств, связанных с апластической анемией, в том числе карбамазепина, фенитоина и сульфаметоксазола/триметоприма, затрудняет оценку. Перед началом применения препарата должны быть такие значения лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109 / л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л.

Развернутый общий анализ крови необходимо провести на 22-й день (21-й день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее - каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет более 1,5 × 109/Л, а количество тромбоцитов не превысит 100 × 109 / л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 109 / л или если количество тромбоцитов <50 × 109 / л при

любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки 100 мг / м2, 150 мг / м2 и 200 мг / м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2 в сутки.

Темомедак следует принимать натощак, не менее чем за 1:00 до еды. Назначенную дозу следует применять, используя минимально возможное количество капсул.

Тошнота и рвота очень часто сопровождают применение препарата Темомедак. Антиблювотне лечение может быть проведено до или после введения препарата Темомедак. Если рвота наблюдается после приема капсулы, вторую капсулу не стоит принимать в тот же день. Капсулы Темомедак глотают целиком, запивая 1 стаканом воды капсулы нельзя раскрывать и нельзя разжевывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую следует промыть это место водой.

Пациентам следует держать капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком.

Случайное употребление может быть летальным для ребенка.

Пациенты пожилого возраста (> 70 лет).

Похоже, что у пациентов пожилого возраста существует повышенный риск нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с молодыми пациентами. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при введении препарата Темомедак пациентам пожилого возраста.

Побочные действия

Наиболее частые побочные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость. Эти побочные реакции возникали у пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома или при монотерапии при лечении рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиомы.

Очень часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов во время монотерапии препаратом Темомедак при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома, а также очень часто наблюдалось высыпания у пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластомы; часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов, принимавших темозоломид при лечении рецидивной глиомы.

Рецидивная или прогрессирующая злокачественная глиома

Во время исследований частыми побочными реакциями оказались желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Как правило, эти явления были I или II степени (0-5 случаев рвота в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотного терапии. Процент проявления сильной тошноты и рвоты составил 4%.

Антинеопластичес средства, особенно алкилувальни соединения, ассоциируются с потенциальным риском возникновения МДС (МДС) и вторичного малигнизування, включая лейкемию. Сообщалось об очень редких случаях развития МДС и вторичной малигнизации, включая миелоидной лейкемией у пациентов, получавших терапию препаратом Темомедак. очень

редко возникала длительная панцитопения, что может привести к апластической анемии и в некоторых случаях к смерти. Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона и о случаях пневмонитов, включая интерстициальный пневмонит, а также легочный фиброз и дыхательной недостаточности с летальным исходом. Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая повышение уровня ферментов, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит.

Противопоказания

Противопоказано применять Темомедак при повышенной чувствительности к компонентам препарата или дакарбазину (ДТИК) выраженная миелосупрессия.

Беременность

Темомедак не следует принимать беременным женщинам. Если необходимо применение препарата в период беременности, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять контрацептивные средства во время лечения.

Неизвестно, проникает темозоломид в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения Темомедак следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых.

Совместное применение препарата Темомедак с ранитидином или с пищей не приводит к клинически значимых изменений всасывание препарата. Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Применение Темомедака с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Передозировка

Клинически было оценено дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг / м2 (общая доза за пятидневный цикл).

Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Превышение дозы 2000 мг в сутки в течение 5 дней допустил один пациент, привело к панцитопенией, пирексия, мультиорганной недостаточности и смерти.

Сообщалось о пациентов, принимавших рекомендуемые дозы (150-200 мг / м2) Более 5 дней (до 64 дней), в которых развивалась угнетение костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых тяжелых случаях - с летальным исходом. Известно о случае передозировки с введением дозы 10000 мг (общая доза для однократного цикла продолжительностью 5 дней) одному пациенту, у которого зарегистрированы панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть.

В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и, если необходимо, провести поддерживающее лечение.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° C в оригинальном плотно закрытом флаконе для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Капсулы по 5 мг, 20 мг, 100 мг: по 5 или 20 капсул во флаконе из темного стекла с навинчивающейся крышкой; по 1 флакону в пачке.

Капсулы по 140 мг, 180 мг, 250 мг: по 5 капсул во флаконе из темного стекла с навинчивающейся крышкой; по 1 флакону в пачке.

Состав

1 капсула Темомедак содержит 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, кислота винная, кислота стеариновая

капсулы 5 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индиго (Е 132), железа оксид желтый (E 172)

капсулы 20 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, желтый закат FCF (E 110)

капсулы 100 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)

капсулы 140 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индиго (E 132)

капсулы 180 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид красный (E 172)

капсулы 250 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный (E 172).

Дополнительно

Капсулы следует открывать. Если капсула повреждена, необходимо избегать контакта порошкообразного содержимого капсулы с кожей или слизистой оболочкой. Если происходит контакт Темомедаку с кожей или слизистой оболочкой, это место следует немедленно и тщательно вымыть водой с мылом.

Пациентов следует предупредить, что необходимо сохранять капсулы в недоступном для детей месте.

Случайное проглатывание может быть смертельным для детей.

Любой неиспользованный продукт или материалы необходимо уничтожить соответствии с местными требованиями.

Пневмония Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получающие терапию Темомедаком в сопровождении радиотерапии при 42-дневном цикле (максимально 49 дней), относятся к группе особого риска развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому все пациенты при таком режиме лечения требуют профилактических мероприятий, направленных против развития пневмонии, вызывается Pneumocystis jirovecii.

Существует большая вероятность развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при применении темозоломида в течение длительного периода режима лечения. Однако следует внимательно наблюдать за всеми пациентами, которые получают темозоломид, особенно пациентов, получающих стероиды, по развитию этой пневмонии, несмотря на режим терапии.

Сообщалось о случаях дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получавших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось также о случаях МДС и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидной лейкемией.

Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением Темомедаку, поэтому следует придерживаться следующих рекомендаций:

• пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой антиэметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Темомедаком и настоятельно рекомендуется при монотерапии;

• пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы: антиэметическая терапия может потребоваться пациентам с тяжелым рвотой (III или IVступинь) в предыдущих циклах лечения.

Пациенты с нарушением функции печени или почек. Фармакокинетические показатели темозоломида сравнению с такими у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов, имеющих слабое или умеренное нарушение функции печени. Нет данных о назначении Темомедаку лицам с тяжелым нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлда) или почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида вряд ли можно предположить, что при наличии тяжелого нарушения функции печени или почек будет необходимо снижение дозы. Однако при назначении Темомедаку таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (после 70 лет) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому следует с осторожностью назначать Темомедак больным пожилого возраста.

Мужчинам, которые получают Темомедак, следует посоветовать применять

контрацептивные средства в течение 6 месяцев после приема последней дозы и проконсультироваться по криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного наступления необратимой бесплодия вследствие лечения Темомедаком.

Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.