Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов

20 жовтня, 2011 рік

1332

В.Н. Серов
Академик, главный специалист МЗ РФ по акушерству и гинекологии
С.В. Никитин
Канд. мед. наук, институт акушерства и гинекологиим. Д.О. Отто

Представления об использовании комбинированных оральных контрацептивов с неконтрацептивной целью претерпели существенную эволюцию и в своем нынешнем виде сформировались в течение последних 5—10 лет. В настоящее время широко обсуждаются вопросы лечения себореи и угревой сыпи современными комбинированными оральными контрацептивами (КОК).

Индекс андрогенности на фоне приема КОК (Мango d, et al., 1996)

КЛАССИФИКАЦИЯ АКНЕ (GUIDELINES OF CARE FOR ACNE VULGARIS.
COMMITTEE ON GUIDELINES OF CARE. AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY, 1990)

Тип поражения Степень тяжести лёгкая средней тяжести тяжёлая Невоспалительные поражения Закрытые или открытые комедоны Малолокализованные Много Очень много, обширное поражение Воспалительные поражения Папулы, пустулы Малолокализованные Много Очень много, обширное поражение Узелки Нет Мало Много Осложнения Рубцы (атрофические или индуративные) Нет + ++ Стойкие пигментные изменения + ++ +++ Келоид Нет Нет + Психосоциальное воздействие + ++ +++ Источник: автор

Основанием для этого служат следующие особенности КОК:

обладают такой же эффективностью в устранении комедонов, папул и пустул, что и антибиотики, не имея при этом характерных для антибиотиков побочных эффектов; высокоэффективны в предупреждении незапланированной беременности; оказывают положительное неконтрацептивное действие в отношении гинекологических заболеваний, включая гинекологический рак, доброкачественных заболеваний молочных желез, улучшают течение анемии и т.

д.

Возникновение себореи и акне у женщин связано с изменением соотношений между андрогенами и эстрогенами. Чаще всего обнаруживается гиперандрогения (овариального или надпочечникового происхождения) в сочетании с гипоэстрогенией. О важной роли в патогенезе себореи и акне гормональных факторов говорит следующее:

начало заболевания в период полового созревания; связь с менструацией; связь с нарушениями менструального цикла; развитие себореи и акне после беременности или ее прерывания.

Себорея — это болезненное состояние кожи, связанное с гиперпродукцией сальными железами кожного сала измененного химического состава. Acne vulgaris представляет собой мультифакторное заболевание, проявляющееся в нарушении процессов ороговения в устье волосяного фолликула и защитной биологической системы поверхности кожи с перифолликулярной воспалительной реакцией. Основное значение в развитии акне придается нарушению функции половых желез с гиперандрогенией (овариального и/или надпочечникового генеза), увеличению количества гормональных рецепторов в коже, повышению чувствительности сальных желез к андрогенным стимулам. Это приводит к нарушению функции сальных желез с гиперсекрецией и изменением физико-химических свойств кожного сала, накоплению свободных жирных кислот, обладающих раздражающими свойствами и способствующих образованию комедонов. Ключевую роль в воспалительной фазе заболевания играют Propionibacterium acnes, продуцирующие хемотаксические факторы и гидролитические ферменты, разрушающие фолликулярный эпителий.

Сальные железы продуцируют жир, необходимый для смазки поверхности кожи. Секрет сальных желез состоит из себоцитов и сальных липидов. Главными факторами, влияющими на количество производимого кожного сала, являются: возраст, пол, температура окружающей среды. С началом андрогенной активности, примерно на восьмом году жизни, секреция сальных желез резко повышается.

Основным гормоном, вовлеченным в регуляцию деятельности сальной железы, является тестостерон. Скорее всего, он влияет на пролиферативную активность сальной железы и на липогенез. Как и другие половые гормоны, тестостерон циркулирует в крови в связанном с протеинами неактивном состоянии. В свободном состоянии, которое и обеспечивает биологический эффект, находится около 2—4% продуцируемых половых стероидов. Остальные 96—98% связаны с белками, в том числе с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Основным путем метаболизма тестостерона является превращение его с участием фермента 5-редуктазы в дигидротестостерон (рис.). У женщин особо активное образование дигидротестостерона происходит в коже и ее дериватах.

Клетки сальной железы имеют высокочувствительные к тестостерону рецепторы. Действие тестостерона и его метаболитов на репродуктивную систему и развитие вторичных половых признаков рассматривают как андрогенное, а влияние на соматические ткани — как анаболическое.

Известно, что себорея и акне — заболевания, характерные для подростков. В 85% случаев они проявляются в возрасте от 12 до 25 лет и достигают пика к 13—16 годам. Это объясняется детерминизмом пубертатных сдвигов, когда первостепенное значение в развитии организма принадлежит андрогенам, определяющим пик роста, созревание длинных трубчатых костей замыканием диафизарно-эпифизарных хрящей, появление оволосения по женскому типу. Андрогены в этот период являются основным источником эстрогенов. В последующем, со снижением чувствительности гипоталамуса к воздействию эстрогенов, происходит постепенный рост уровня гонадотропин-рилизинг гормона с повышением секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, становлением гормонального гомеостаза. В возрасте 25—35 лет акне встречается у 11% лиц, в возрасте 40 лет — лишь в 5% случаев.

Клиническая картина аcne vulgaris (угрей обыкновенных) полиморфна: имеются комедоны, папулы, пустулы поверхностные и глубокие, с абсцедированием и слиянием в сплошные инфильтрированные очаги поражения, иногда с фистулами, кистами и образованием рубцов (табл.) (Guidelines of care for acne vulgaris.

Committee on Guidelines of Care. American Academy of Dermatology, 1990). Поражаются в основном лицо и другие так называемые себорейные места.

Даже легкие случаи себореи и угревой болезни вызывают значительный эмоциональный дистресс, и не только у подростков. Результаты проведенных в последнее время работ позволяют сделать заключение об альтернативности использования низкодозированных КОК в лечении себореи и акне.

В состав комбинированных оральных контрацептивов входят синтетические эстрогены и прогестагены, структура которых близка к натуральным, а активность значительно выше. Основным эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол. В соответствии с рекомендациями Международной федерации планирования семьи содержание этинилэстрадиола не должно превышать 35 мкг, что связано с увеличением риска венозного тромбоза при приеме КОК с содержанием этинилэстрадиола 50 мкг и более (IMAP Statement on steroidal oral contraception, 1998). По входящему прогестагенному компоненту КОК делятся на препараты трех поколений:

первого — имеют с своем составе нор-этинодрел, норэтинодрона ацетат, этинодиола диацетат; второго — содержат в качестве прогестагена норгестрел, норэтистерон или левоноргестрел; третьего — содержат гестоден, дезогестрел и норгестимат.

Многие исследователи не включают в группу КОК третьего поколения препараты с норгестиматом (Spitzer W.O. et al., 1996; Lewis M.A. et al., 1999; Lidegaard O. et al., 1998). Международная федерация планирования семьи считает его современным лишь по причине практически одновременного появления с дезогестрел- и гестоденсодержащими КОК. Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. Мерой селективности прогестагена является степень соотношения его максимальной концентрации, при которой прогестаген начинает проявлять свои андрогенные свойства к минимальному количеству, необходимому для прогестагенного ответа.

Другими словами, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, тем выше селективность прогестагена. Чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов. В исследовании H.J.Kloosterboer и соавт. (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350, 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) — 260, левоноргестрела — 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела — 6,5, гестодена — 13,4 и для левоноргестрела 15,3%. Таким образом, по андрогенной активности изученные препараты разместились в следующем порядке: левоноргестрел, гестоден, 3-кето-дезогестрел.

Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела — 40, гестодена — 25, левоноргестрела — 8,8. Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, на 80—100% сохраняют свою активность после прохождения через печень.

Этинилэстрадиол, всасываясь в верхней части тонкого кишечника, подвергается конъюгированию с сульфатами и через портальную вену попадает в печень, где уже его основной связанной формой являются глюкурониды. Инактивированный таким образом водорастворимый этинилэстрадиол не способен связываться с транспортными белками и выделяется с желчью в кишечник, где происходит его деконъюгация облигатными анаэробными бактериями (в основном Clostridia и Bacteroides species, лактозоферментирующими колиформными бактериями и некоторыми стафилококками), и активный гормон повторно всасывается. В крови эстрогены и прогестагены связываются с глобулинами, переносящими стероиды: эстрогены — с тестостеронсвязывающим белком или глобулином, связывающим половые гормоны, прогестагены — с кортизолсвязывающим белком (КСГ).

Половые стероиды имеют различную степень сродства к связывающим глобулинам (Siiteri R.K., Febres F., 1979).

Скорость метаболического клиренса половых стероидов находится в обратной зависимости от их сродства к гормонсвязывающему белку. Обладая неодинаковым сродством к эстрадиолу и тестостерону (дигидротестостерону), ГСПГ влияет на количество эстрогенов и андрогенов, вступающих во взаимодействие с тканями-мишенями.

Уровень ГСПГ повышается под влиянием эстрогенов. Это действие КОК достаточно выражено и расценивается как антиандрогенное. Увеличение содержания индуцированных эстрогенами связывающих белков приводит к снижению свободных андрогенов и прогестагенов, имеющих определенное значение в патогенезе акне, хотя механизм этого влияния до сих пор остается неясным. Многочисленные исследования показали, что прием 20—30 мкг этинилэстрадиола приводит, как минимум, к двух-трехкратному увеличению уровня ГСПГ. Прием дезогестрелсодержащих препаратов сопровождается снижением сывороточных андрогенов.

Необходимо учитывать, что 3-кето-дезогестрел обладает самым низким сродством к глобулинам, связывающим половые гормоны, и даже в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ними андрогены (Phillips A., Hahn D.W., McGuire J.L., 1990). Таким образом, сочетание этинилэстрадиола и дезогестрела не препятствует индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня ГСПГ, которое связано со снижением концентрации в сыворотке крови активных андрогенов.

Способность дезогестрелсодержащих комбинированных оральных контрацептивов повышать уровень ГСПГ и снижать содержание свободного тестостерона объясняет их лечебное действие в отношении кожных заболеваний гиперандрогенного характера. Эстрогены также уменьшают образование андрогенов в яичниках путем прямого подавления секреции гонадотропинов.

Прогестагены оказывают тормозящее действие на 5-редуктазу и, таким образом, антиандрогенный эффект.

Не вызывает сомнений, что дезогестрелсодержащие комбинированные оральные контрацептивы (в большей степени — трехфазные) в возможностях лечения себореи и акне выгодно отличаются от других современных КОК. Это связано:

с самой низкой андрогенной активностью и более высоким индексом селективности дезогестрела по сравнению с другими современными (третьего поколения) прогестагенами; с самым низким сродством к глобулинам, связывающим половые гормоны; с оптимальным сочетанием дезогестрела с этинилэстрадиолом, которое позволяет не препятствовать индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня ГСПГ, связанного со снижением концентрации в сыворотке крови активных андрогенов.

Лечебное действие дезогестрелсодержащих комбинированных контрацептивных препаратов было подтверждено клинически. В исследованиях M.Levrier и соавт. (1988), M.Erkkola и соавт. (1989), C.Charoenvisal и соавт. (1996) эффективности комбинации дезогестрела и этинилэстрадиола с высокодозированными (50 мкг этинилэстрадиола) ципротеронацетатсодержащими препаратами при лечении акне не было выявлено существенных различий. D.Mango c cоавт. (1996) показал более высокое содержание ГСПГ на фоне приема комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела по сравнению с 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Статистически достоверное повышение отмечалось уже через три месяца приема препаратов, а через 9 месяцев было значимым только в группе женщин, принимающих дезогестрелсодержащий КОК.

Наблюдалось более значимое снижение андрогенного индекса, предложенного S.Z.A. Barbawy (1982).

Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"