БОРТЕЗОМІБ

Інструкція для застосування

Фармакологічні властивості

Високоселективний оборотний інгібітор активності протеасоми 26S являє собою модифіковану борну кислоту.

Протеасома 26S присутня в ядрі та цитозолі всіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, що беруть участь в управлінні життєвим циклом клітин. Бортезоміб пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, спричиняє гальмування протеолізу та призводить до апоптозу.

Мієломні клітини майже в 1000 разів сприйнятливіші до апоптозу, викликаного бортезомібом, ніж нормальні клітини плазми.

Основним фактором, що пояснює здатність інгібітору протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-kB. У нормальних клітинах NF-kB (який існує як димер р50-р65) пов'язаний з інгібуючим білком LkB, який утримує його в неактивній формі цитозоли. Деякі пухлини містять активовані форми NF-kB, протеасома грає важливу роль у цьому активуванні, т.к. вона каталізує протеолітичну генерацію підгрупи NF-kB р50 з неактивного попередника р150 та руйнування інгібуючого білка LkB. Активований NF-kB, проникаючи в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, отже, гальмуючи активацію NF-kB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (які дозволяють сполучним клітинам прикріплюватися до клітин кісткового мозку) та цитокінів (які стимулюють ріст клітин ми.

Бортезоміб викликає уповільнення зростання людських пухлин на багатьох експериментальних моделях, включаючи множинну мієлому.

Фармакокінетика

Після одноразового внутрішньовенного введення концентрація бортезомібу в плазмі знижується двофазно, AUC характеризується швидкою початковою фазою розподілу і більш тривалою кінцевою фазою виведення.

T1/2 бортезоміба в початковій фазі розподілу коливається від 5 до 15 год.

Біодоступність бортезомібу має дозозалежний характер у діапазоні доз від 1.45 до 2 мг/м2, а в діапазоні доз 1-1.3 мг/м2 збільшується пропорційно дозі.

Після багаторазового введення бортезомібу спостерігається зниження його кліренсу, що призводить до відповідного збільшення T1/2 у фазі виведення і AUC0-24. Повторні введення не впливають на кінетику початкового розподілу бортезомібу, і величини Сmax і T1/2 в цій фазі не змінюються. Після введення третьої дози в першому циклі лікування середній термін виведення бортезомібу в кінцевій фазі збільшується з 5.45 до 19.7 год, а AUC0-24 - з 30.1 до 54 год/нг/мл.

При концентраціях бортезомібу 0.01-1 мкг/мл зв'язування з білками плазми становить 82.9%. Частка бортезомібу, що з білками плазми крові, залежить від його концентрації.

Метаболізм бортезомібу здійснюється в основному за участю ізоферментів CYP3A4 та CYP2C19. Лише невелика кількість інтактної речовини виводиться із сечею, у жовчі та калі незмінений бортезоміб не виявляється.

Показання

Множинна мієлома.

Мантійноклітинна лімфома у хворих, які раніше отримали, принаймні, 1 лінію терапії.

Режим дозування

Рекомендована початкова доза становить 1.3 мг/м2 2 рази на тиждень. протягом 2 тижнів (дні 1, 4, 8 та 11), з наступною 10-денною перервою (дні 12 - 21). Цикл лікування становить 21 день. Між введенням послідовних доз має пройти не менше 72 годин. Кількість циклів лікування залежить від клінічної відповіді та ступеня тяжкості симптомів токсичності.

Побічна дія

З боку системи кровотворення: 10% - тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія; 0.1-1% – фебрильна нейтропенія.

З боку травної системи: 10% - нудота, блювання, діарея, запор; 1-10% – зниження апетиту, біль у животі, непрохідність кишечника, паралітичний ілеус, ішемічний коліт, гострий панкреатит, гепатит.

З боку серцево-судинної системи: 1-10% - ортостатична гіпотензія, зниження артеріального тиску; 0.1-1% – застійна серцева недостатність, повна AV-блокада, тампонада серця.

З боку дихальної системи: 1-10% - задишка, кашель.

З боку нервової системи: 10% - периферична невропатія, головний біль, запаморочення; 1-10% – парестезія, гіпестезія, короткочасна втрата свідомості; 0.1-1% – енцефалопатія, судоми, порушення функцій вегетативної нервової системи.

З боку органів чуття: 10% - перекручення смаку; 1-10% – зниження чіткості зору; 0.01-0.1% – двостороння глухота.

З боку обміну речовин: 1-10% – зневоднення, зниження вмісту натрію у сироватці крові.

Дерматологічні реакції: 1-10% - свербіж шкіри.

Інші:>10% - міалгія, слабкість, підвищення температури тіла, підвищена стомлюваність; 1-10% – інфекції, викликані Varicella zoster, синдром лізису пухлини, озноб, артралгія.

Протипоказання до застосування

Вагітність, період лактації (грудне вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до бортезомібу, бору.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Протипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Застосування при порушеннях функції печінки

З обережністю застосовувати при тяжких порушеннях функцій печінки.

Застосування при порушеннях функції нирок

З обережністю застосовувати при тяжких порушеннях функцій нирок.

Застосування у дітей

Протипоказаний у дитячому віці.

Особливі вказівки

З обережністю застосовувати при тяжких порушеннях функцій печінки та нирок, при вказівках в анамнезі на непритомність, діабетичну невропатію, у пацієнтів, які отримують гіпотензивні препарати, а також при зневодненні на фоні діареї або блювання.

При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення кортикостероїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід зменшити дозу антигіпертензивних препаратів.

Потрібна особлива обережність при призначенні препарату пацієнтам із наявністю факторів ризику судом.

До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

При зниженні кількості тромбоцитів <25 000/мкл терапію слід призупинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слід продовжити у зменшених дозах при ретельному зіставленні можливої користі та ризику лікування.

З метою запобігання нудоті та блюванню рекомендується застосування протиблювотних препаратів. У разі виникнення діареї призначають антидіарейні препарати. Для запобігання або лікування зневоднення хворим необхідно проводити регідратаційну терапію та підтримувати водно-електролітний баланс.

У зв'язку з можливим розвитком непрохідності кишечника за хворими із запорами слід проводити динамічний нагляд.

У разі виникнення невропатії проводять підтримуючу терапію. Зазвичай частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5 циклі лікування. З появою нових або посиленням наявних симптомів периферичної невропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення бортезомібу.

До розвитку симптомів серцевої недостатності може призводити затримка рідини.

У зв'язку з можливим розвитком гіперурикемії, пов'язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендується визначати рівень сечової кислоти та креатиніну у сироватці крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне питво, при необхідності – алопуринол та підлужування сечі.

При терапії бортезомібом хворих на амілоїдоз слід виявляти обережність, т.к. невідомий вплив пригнічення активності протеасом при захворюваннях, що супроводжуються збільшенням вмісту білка.

При застосуванні у пацієнтів, які отримують пероральні гіпоглікемічні препарати, слід ретельно контролювати рівень глюкози у крові та, за необхідності, провести корекцію дози гіпоглікемічних препаратів.

При роботі з бортезомібом слід дотримуватись загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами.

Лікарська взаємодія

У хворих на цукровий діабет, які отримували пероральні гіпоглікемічні препарати, зареєстровані випадки гіпоглікемії та гіперглікемії.

Незважаючи на те, що дані щодо взаємодії бортезомібу з лікарськими засобами відсутні, пацієнтам потрібне ретельне спостереження при одночасному застосуванні з активними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром) та CYP2C19 (флуоксетином) або індукторами CYP3A4 (рифа). З обережністю застосовувати одночасно із субстратами ізоферментів CYP3A4 та CYP2C19.

Форма випуску та склад

Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та підшкірного введення у вигляді пористої маси білого або майже білого кольору.

Речовина, що діє (1 фл): бортезоміб 3.5 мг.

Допоміжні речовини: манітол - 35 мг, азот - q.s.