ЕКЗЕМЕСТАН

Інструкція для застосування

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Екземестан є незворотним стероїдним інгібітором ароматази, подібним до хімічної структури з природною речовиною андростендіоном. У жінок у період постменопаузи естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під дією ферменту ароматази в периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним та селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у період постменопаузи.

У жінок у період постменопаузи екземестан значно знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг; максимальне зниження (>90%) досягається при застосуванні дози 10-25 мг. У жінок у постменопаузі з діагнозом рак молочної залози, які отримували препарат у дозі 25 мг/добу щодня, загальний рівень ароматази знижувався на 98 %.

Екземестан не має прогестагенної та естрогенної активності. Незначну андрогенну активність, ймовірно пов'язану з 17-гідродериватом, відзначали переважно при застосуванні препарату у високих дозах. У ході досліджень тривалого щоденного прийому екземестан не впливав на синтез таких гормонів, як кортизол та альдостерон, рівень яких змінювався до або після тесту з адренокортикотропним гормоном; цим було продемонстровано селективність щодо інших ферментів, що беруть участь у гормональному обміні. У зв'язку з цим немає необхідності в замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.

Незначне підвищення рівнів лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у сироватці крові відзначають навіть при низьких дозах. Цей ефект, однак, є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; ймовірно, він розвивається за принципом зворотного зв'язку на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію в гіпофізі гонадотропінів (у тому числі і у жінок у період постменопаузи).

Фармакокінетика

Всмоктування

Після перорального застосування екземестан швидко абсорбується. Відсоток абсорбції в шлунково-кишковому тракті високий. Абсолютна біодоступність не встановлена, хоча розподіл препарату може бути обмежений ефектом першого проходження. При одноразовому застосуванні дози 25 мг після їди середній рівень у плазмі крові досягає максимуму через 2 години і становить в середньому 18 нг/мл. Фармакокінетика екземестану лінійна і не залежить від часу, при тривалому застосуванні кумуляції не виявлено. Кінцевий період напіввиведення препарату становить 24 години.

Розподіл

Обсяг розподілу екземестану великий. Зв'язування препарату з білками плазми становить 90% і не залежить від загальної концентрації. Екземестан та його метаболіти не пов'язуються з еритроцитами. Екземестан не кумулюється непередбачуваним шляхом після застосування повторних доз.

Біотрансформація та виведення

Екземестан метаболізується шляхом окислення метиленової групи (6) за участю ізоферменту CYP ЗА4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за участю альдокеторедуктази та подальшої кон'югації. Кліренс екземестану становить приблизно 500 л/год без корекції на пероральну біодоступність.

Щодо пригнічення ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідне з'єднання. Після одноразового перорального застосування екземестану, міченого радіоактивним ізотопом 14С, було встановлено, що елімінація препарату та його метаболітів в основному завершувалася протягом тижня, при цьому рівні частини дози виводилися із сечею та з калом (40%). Близько 1% дози виводиться із сечею у незміненому вигляді радіоактивно міченого екземестану.

Особливі групи пацієнтів

Вік

Істотної кореляції між системним виділенням екземестану та віком не виявлено.

Щодо пацієнтів з порушеннями функцій нирок та печінки див. розділ «Особливості застосування».

Клінічні властивості.

Показання

Ад'ювантна терапія у жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій з позитивною пробою на естрогенові рецептори під час постменопаузи після 2-3 років початкової ад'ювантної терапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок із природним або індукованим постменопаузним статусом, у яких виявлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами. Не була продемонстрована ефективність у пацієнток із негативною пробою на естрогенові рецептори.

Протипоказання

• підвищена чутливість до екземестану або до будь-якого іншого компонента препарату;
• Передменопаузний період;
• період вагітності та годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Результати досліджень in vitro продемонстрували, що екземестан метаболізується під впливом цитохрому Р450 (CYP) ЗА4 та альдокеторедуктаз і не блокує жодного з основних CYP-ізоферментів. У ході клінічного фармакокінетичного дослідження було встановлено, що специфічне інгібування CYP 3A4 кетоконазолом не впливає на фармакокінетику екземестану.

У фармакокінетичних дослідженнях взаємодії з рифампіцином, потужним інгібітором CYP3A4, спостерігалися фармакокінетичні ефекти, фармакологічна активність препарату (тобто пригнічення естрогену) порушена не була і корекція дози не потрібна.

Екземестан не застосовується з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки одночасне застосування призводить до негативної фармакологічної дії.

Особливості застосування

До початку лікування інгібіторами ароматази слід проводити оцінку рівнів 25-гідрокси вітаміну D в організмі, оскільки часто виникає тяжкий дефіцит, пов'язаний з ранніми стадіями раку молочної залози.

Враховуючи механізм дії, екземестан не слід призначати жінкам із передменопаузним ендокринним статусом. Тому у прийнятних клінічних випадках необхідно встановити постменопаузний статус шляхом оцінки рівнів ЛГ, ФСГ та естрадіолу.

Враховуючи, що екземестан є препаратом, який сильно знижує рівень естрогенів, очікується зменшення мінеральної щільності кісток. При ад'ювантній терапії препаратом жінкам, які страждають на остеопороз або з ризиком його виникнення, слід оцінити параметри мінеральної щільності кісток за допомогою денситометрії на початку лікування. За пацієнтками, які приймають екземестан, слід спостерігати, а за необхідності розпочати терапію остеопорозу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CLcr <30 мл/хв) рівень експозиції екземестану був удвічі вищим у порівнянні зі здоровими добровольцями. Коригування дози не потрібне. Пацієнти з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з ураженням печінки середнього або тяжкого ступеня рівень експозиції екземестану в 2-3 рази вищий у порівнянні зі здоровими добровольцями. Коригування дози не потрібне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому екземестан протипоказаний вагітним жінкам.

• Годування груддю. * Екземестан також не слід застосовувати жінкам у період годування груддю. Жінки в період до менопаузи або жінки репродуктивного віку.

З жінками репродуктивного віку лікар повинен обговорити необхідність відповідної контрацепції, а також з жінками, у яких настала менопауза або які нещодавно увійшли у період після менопаузи, доки їхній постменопаузний статус не стане достовірно встановлений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час застосування препарату повідомлялося про сонливість, сомноленцію, астенію та запаморочення, тому пацієнткам слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дорослі та пацієнтки похилого віку

Екземестан Гріндекс слід застосовувати по 25 мг (1 таблетка) 1 раз на добу щодня, бажано після їди.

У пацієнток з раком молочної залози на ранніх стадіях лікування екземестаном має тривати до завершення 5-річної послідовної ад'ювантної гормональної терапії або до виникнення рецидивів пухлини.

У пацієнток з поширеним раком молочної залози лікування екземестаном слід продовжувати, поки прогресування пухлини очевидне.

Для пацієнток з печінковою або нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Діти.

Застосування дітям віком до 18 років протипоказано.

Передозування

Дані про застосування екземестану в разових дозах 600-800 мг свідчать про хорошу переносимість цих доз.

Побічні ефекти

Екземестан в цілому переносився добре при застосуванні дози 25 мг/добу; побічні явища були зазвичай слабкі чи помірні.

Частота припинення лікування у зв'язку з побічними реакціями становила 7,4% у пацієнток, хворих на рак молочної залози на ранній стадії, які отримували лікування екземестаном після початкової ад'ювантної терапії тамоксифеном. Найбільш поширеними побічними реакціями були припливи (22%), артралгія (18%) і підвищена стомлюваність (16%).

Частота припинення лікування у зв'язку з побічними реакціями становила 2,8% у загальній популяції хворих з поширеним раком молочної залози. Найбільш поширеними побічними явищами були припливи (14%) і нудота (12%).

Більшість побічних явищ може пояснюватись нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад, припливи).

Побічні реакції класифіковані відповідно груп систем та органів, а також за частотою виникнення (MedDRA): дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000).

• З боку метаболізму та обміну речовин: * часто - анорексія.
• З боку психіки: * Дуже часто - депресія, безсоння.
• З боку нервової системи: * дуже часто - головний біль; часто – запаморочення, зап'ястний тунельний синдром; нечасто – сонливість.

З боку судин: дуже часто – припливи.

• З боку шлунково-кишкового тракту: * дуже часто - біль у животі, нудота; часто – блювання, діарея, запор, диспепсія.
• З боку гепатобіліарної системи: * дуже часто - підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.
• З боку шкіри та підшкірної клітковини: * дуже часто - збільшення потовиділення; часто - алопеція, висипання.
• З боку кістково-м'язової системи: * Дуже часто – біль у суглобах та м'язах (включаючи артралгію та меншою мірою – біль у кінцівках, у спині, остеоартрит, артрит, міалгія, скутість у суглобах); часто – переломи, остеопороз.

Загальні порушення: дуже часто - біль, підвищена стомлюваність; часто – периферичні набряки; нечасто – астенія.

• З боку системи крові та лімфатичної системи: * У пацієнток з поширеним раком молочної залози рідко повідомлялося про тромбоцитопенію та лейкопенію.
  Епізоди зниження кількості лімфоцитів відзначали приблизно у 20% пацієнток, які приймали екземестан, зокрема у пацієнток з існуючою лімфопенією, однак середня кількість лімфоцитів протягом досить тривалого часу у цих пацієнток суттєво не змінювалась; також не відзначено підвищення захворюваності на вірусні інфекції. Ці ефекти не спостерігалися у пацієнток із ранніми стадіями раку молочної залози.

У дослідженнях початкової стадії раку молочної залози частота ішемічних кардіальних ускладнень у групах лікування екземестаном та тамоксифеном склала 4,5% та 4,2% відповідно. Значної різниці не було помічено для жодного з індивідуальних серцево-судинних симптомів, у тому числі артеріальної гіпертензії (9,9% та 8,4%), інфаркту міокарда (0,6% та 0,2%) та серцевої недостатності (1 ,1% та 0,7%). Також мали місце вагінальна геморагія (4% та 5,3%), рак початкової стадії інших органів (3,6% та 5,3%), тромбоемболії (0,7% та 0,8%).

Екземестан був пов'язаний з великою кількістю випадків гіперхолестеринемії порівняно з тамоксифеном (3,7% та 2,1%).

В рамках дослідження початкової стадії раку молочної залози виразка шлунка спостерігалася з дещо більшою частотою у групі екземестану порівняно з групою тамоксифену (0,7% порівняно з <0,1%). Більшість пацієнтів з виразкою шлунка одночасно з терапією екземестаном приймали супутнє лікування нестероїдними протизапальними засобами та/або мали виразку в анамнезі.

Постмаркетинговий досвід

• З боку імунної системи: * нечасто - підвищена чутливість.
• З боку нервової системи: * часто - парестезії.
• З боку гепатобіліарної системи: *редко - гепатит, холестатичний гепатит.
• З боку шкіри та підшкірної клітковини: * часто - кропив'янка, свербіж; рідко – гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

Форма випуску та склад

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою*:* круглі двоопуклі таблетки, покриття плівковою оболонкою, білого або з жовтуватим відтінком кольору, з гравіюванням «25» на одній стороні та з гладкою поверхнею на іншій стороні.

Дяча речовина: exemestane; 1 таблетка містить 25 мг екземестану;

Допоміжні речовини: маніт (Е 421), коповідон (тип А), кросповідон (тип А), целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат;

Оболонка: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (E 171).

Умови зберігання та термін придатності

Зберігати в оригінальній упаковці. Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.