Золендронова кислота відноситься до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найбільших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластів кісткової резорбції.
Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їх високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, проте молекулярний механізм, що призводить до інгібування остеокластів активності, на сьогодні не з'ясований. Дослідження на тваринах встановили, що Зомети інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кістки.
Крім інгібування остеокластів кісткової резорбції, Зомети має пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібування проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золендронова кислота може мати антиметастатичні властивості.
Дані по фармакокінетиці при метастазах у кістки отримані після одноразової та повторних 5- та 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 та 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні властивості не залежать від дози препарату.
Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піку в кінці інфузії, з подальшим швидким зниженням до <10% від пікового значення після 4 годин і <1% від пікового значення після 24 годин з наступним тривалим періодом низьких концентрацій, не що перевищують 0,1% від піку до другої інфузії на 28-й день. Зомети, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напіврозпаду t ½α = 0,24 години і t ½β = 1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t4½. Не відмічено кумуляції препарату у плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золендронова кислота не піддається метаболізму та виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39±16% введеної дози. Інші препарати зв'язуються з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік та її виведення нирками. Загальний кліренс в організмі становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової належності та маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30% наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі (AUC).
Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і інших бісфосфонатів.
Дані щодо фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією та печінковою недостатністю відсутні.
За даними, отриманими in vitro, золендронова кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3% введеної дози, що дозволяє припускати, що стан функції печінки не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює з кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 75±33% кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів. Аналіз показав, що у пацієнтів з кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти – 37% та 72% відповідно. Однак дані з такої у хворих з гострою нирковою недостатністю (<30 мл/хв) обмежені.
Виявлено низьку спорідненість золедронової кислоти із клітинними компонентами крові. Зв'язування з білками плазми низьке (близько 56%) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.
особливі популяції
діти
Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса, підлога та кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.
Золтеро вводять лише лікарі, які мають досвід запровадження бісфосфонатів.
Перед введенням 4 мг концентрату Золтеро розводять у 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину глюкози. Готовий розчин Золтеро для інфузій вводять як одноразової інфузії протягом щонайменше 15 хв.
Концентрат Золтеро не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такі як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової інфузії з використанням окремої інфузійної системи.
Клінічний досвід терапії гострого передозування Золтеро обмежений. Пацієнтам, яким застосували дозу, що перевищує рекомендовану, слід перебувати під постійним контролем, оскільки можливе порушення функції нирок (в т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (в т.ч. концентрацій кальцію, фосфатів та магнію). У разі виникнення гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показаннями. Лікування симптоматичне.
Протягом трьох днів після застосування препарату Золтеро зазвичай повідомлялося про острофазові реакції, симптоми яких включали біль у кістках, лихоманку, слабкість, артралгії, міалгії, озноб та артрити з набряками суглобів. Ці симптоми зазвичай зникають протягом кількох днів.
Найбільш важливими виявленими побічними реакціями Золтеро при застосуванні були порушення функції нирок, некроз щелепи, острофазові реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія.
Інформація про частоту небажаних реакцій при застосуванні Золтеро в дозі 4 мг ґрунтується, головним чином, на даних, отриманих під час тривалої терапії. Небажані реакції, пов'язані із застосуванням Золтеро, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в одній третині всіх пацієнтів.
Інформація про нижчезазначені побічні реакції була зібрана в ході досліджень переважно після тривалого лікування золедроновою кислотою.
Побічні реакції класифіковані за частотою виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), іноді (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, < 1/1000) дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.
З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - анемія іноді - тромбоцитопенія, лейкопенія рідко - панцитопенія.
З боку нервової системи: часто - головний біль; іноді – парестезії, запаморочення, порушення смаку, гіпестезія, гіперестезія, тремор, сонливість, дуже рідко – епілептичні напади, заціпеніння та тетанія (вторинні за гіпокальціємією).
З боку психіки: іноді - заклопотаність, розлади сну; рідко – сплутаність свідомості.
З боку органу зору: часто - кон'юнктивіт; іноді - помутніння зору, склерит та запалення очниці; дуже рідко - увеїт, епісклерит.
З боку травної системи: часто - нудота, блювання, анорексія; іноді – діарея, запор, біль у животі, диспепсія, стоматит, сухість у роті.
З боку дихальної системи: іноді - задишка, кашель, бронхоконстрикція рідко - інтерстиційна хвороба легень.
З боку шкіри та підшкірних тканин: іноді - свербіж, висип (включаючи еритематозні та макулярні висип), підвищена пітливість.
З боку кістково-м'язової системи, сполучної тканини: часто - біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль іноді - м'язові судоми, остеонекроз щелепи.
З боку серцево-судинної системи: іноді - артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь; артеріальна гіпотензія, викликає непритомність та циркуляторний колапс; рідко – брадикардія, дуже рідко – аритмія (вторинна за гіпокальціємією).
З боку нирок та сечостатевої системи: часто - ниркові порушення; іноді – гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.
З боку імунної системи: іноді - реакції гіперчутливості, рідко - ангіоневротичний набряк.
Загальні порушення та реакції в місці застосування препарату: часто - лихоманка, грипоподібний стан (включаючи втому, озноб, нездужання та припливи); іноді - реакції в місці ін'єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичні набряки, , збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив'янка, рідко – артрити та набряки суглобів як симптоми острофазової реакції.
Відхилення лабораторних показників: дуже часто - гіпофосфатемія; часто – підвищення рівня креатиніну та сечовини в крові, гіпокальціємія, іноді – гіпомагніємія, гіпокаліємія, рідко – гіперкаліємія, гіпернатріємія.
Порушення функції нирок
При застосуванні золедронової кислоти повідомлялося про погіршення функції нирок. Фактори, які можуть підвищувати ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованих факторів про час інфузії.
Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності та виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти у дозі 4 мг.остеонекроз щелепи
Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи) повідомлялося переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували Зомети. У багатьох із цих пацієнтів були прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків пов'язані зі стоматологічними процедурами, такими як, наприклад, видалення зуба. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностований рак, супутня терапія (наприклад, хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, наявні захворювання ротової порожнини).
Хоча причинно-наслідкового зв'язку не підтверджено, цим пацієнтам рекомендується уникати інвазивних стоматологічних процедур.
фібриляція передсердь
У дослідженні, в якому оцінювали ефективність та безпеку золедронової кислоти для пацієнток з постменопаузальним остеопорозом, загальна частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5% у групі застосування золедронової кислоти у дозі 5 мг та 1,9% у групі плацебо. Причина підвищення частоти розвитку фібриляції передсердь невідома.
острофазові реакції
Ці небажані реакції включають лихоманку, міалгії, біль голови, біль у кінцівках, нудота, блювання, діарея та артралгію, які можуть починатися в перші 3 дні після інфузії золедронової кислоти.
Атипові переломи стегнової кістки
Протягом періоду постреєстраційного маркетингового застосування рідко повідомлялося про наступні реакції: гострі підвертлюгові та діафізальні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).
Побічні реакції, зумовлені гіпокальціємією
Гіпокальціємія є важливим ідентикованим ризиком при застосуванні Золтеру за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв'язок між терапією Зомети, повідомленнями про гіпокальціємію та розвитком вторинних серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв'язок між гіпокальціємією та повідомленнями про вторинні неврологічні реакції, включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанії.
Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.
Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти дітям не встановлені.
Дослідження про вплив препарату на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводились.
Але з огляду на побічні реакції слід утриматися під час прийому препарату від керування автотранспортом або роботи з механізмами.Під час досліджень одночасно із Зометою часто призначали інші лікарські засоби: протипухлинні препарати, антибіотики, анальгетики. Якихось клінічно значущих взаємодій не відзначалося.
За даними, отриманими в ході досліджень in vitro, Зомети істотно не зв'язується з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте, спеціальні клінічні дослідження лікарської взаємодії не проводилися.
Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні бісфосфонатів і аміноглікозидів, оскільки вони можуть проявляти адитивний вплив, внаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петлевих діуретиків, оскільки вони можуть проявляти адитивний ефект, внаслідок чого може виникнути гіпокальціємія. Слід бути обережними при призначенні Золтеро та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії на час лікування.
У пацієнтів з множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у поєднанні з талідомідом клінічно значимих взаємодій не відмічено.
Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримують одночасне лікування Зомети та антиангіогенну (зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами.
Концентрат для виготовлення розчину для інфузій.
По 5 мл концентрату у флаконі, по 1 флаконі у картонній коробці.
Лінійна речовина:zoledronic acid; 5 мл концентрату містять золедронову кислоту моногідрат еквівалентний Зомети 4 мг; 1 мл концентрату містить 0,8 мг золедронової кислоти безводної;
Допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію, вода для ін'єкцій.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30°С у недоступному для дітей місці.
Після розведення в стерильному 0,9% розчині хлориду натрію або 5% розчину глюкози препарат стабільний протягом 24 годин за температури зберігання 2-8°С.
Після асептичного розведення необхідно використовувати негайно готовий до застосування препарат.
Термін придатності – 3 роки.
| Назва: | ЗОЛТЕРО |
| Код АТХ: | M05BA08 - Кислота золедроновая |
 Киев, вулиця Софіївська, 6, Час роботи: Пн-Пт: 09:00-20:00, Сб: 09:00-17:00 Зараз зачинено | ||
| | ЗОЛТЕРО концентрат для р-ра д/инф., 4 мг/5 мл по 5 мл во флак. №1 Гетеро Лабз Лтд, Індія | 1,85000 |
Medcentre.com.ua Медичний інформаційний ресурс 
