Клиника и лечение бронхиальной астмы, сочетающейся с гастроэзофагеальным рефлюксом

А.В. Медведев, Е.И. Шмелев

Резюме

Изучено значение гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) в патогенезе и клинике бронхиальной астмы (БА). Обследованы 64 больных БА разной степени тяжести с клиническими признаками ГЭР. При суточном мониторировании рН пищевода установлена частота ГЭР при наличии диспепcических симптомов у больных БА. Установлена прямая зависимость выраженности респираторной симптоматики и ГЭР. Коррекция ГЭР вела к смягчению симптоматики БА, более быстрой ремиссии и снижению потребности в фармакотерапии БА. 

Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) у больных бронхиальной астмой (БА) одна из множества причин усугубления бронхиальной обструкции. ГЭР в 30-80% случаев встречается при БА и может быть инициатором приступов удушья, особенно в ночной период [5,8,9]. Бронхиальная обструкция при ГЭР усиливается в результате микроаспирации желудочного содержимого пищевода и стимуляции рецепторов n.vagus дистальной части пищевода [3,4,7]. Существует предположение о возникновении ГЭР как проявления побочного эффекта длительной терапии кортикостероидами и метилксантинами, традиционно применяемыми при лечении БА [1,3,6,8]. С другой стороны, наличие ночной симптоматики у больных БА предполагает интенсификацию базисной терапии заболевания. Многие вопросы взаимоотношения ГЭР и БА остаются недостаточно изученными и внедренными в практическую пульмонологию.

Целью работы явились изучение клинических и функциональных характеристик БА при наличии и отсутствии ГЭР, оценка влияния лекарственной терапии БА на ГЭР и оценка возможностей медикаментозной коррекции ГЭР как компонента терапии БА.

Обследованы 64 больных БА от 17 до 57 лет, имеющих клинические признаки ГЭР (изжога, горечь во рту, тошнота, связанные и несвязанные с приемом лекарств). Верификация диагноза БА, определение ее формы, степени тяжести осуществлялись в соответствии с рекомендациями ВОЗ [2]. В исследование включены больные с длительностью БА более 3 лет, систематически принимавшие противоастматические средства (кортикостероиды, метилксантины) не менее 3 мес, давшие согласие на проведение исследования. В исследование не включены больные с хроническими заболеваниями органов пищеварения, имеющие сходные с ГЭР клинические симптомы (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезни пищевода и др. В исследование также не включены больные с заболеванием ЛОР-органов, затрудняющие проведение суточного мониторирования, и больные с выраженной бронхиальной обструкцией (ОФВ1 менее 50%). Больные разделены на 6 групп.

1-я группа 12 больных гормонозависимой БА средней степени тяжести в фазе обострения, средний возраст больных 56,4±1,8 года, длительность болезни 11,1 лет. На предыдущих этапах лечения у них сформировалась гормонозависимость с необходимостью постоянного приема кортикостероидов (средняя доза 15,8±1,8 мг/сут по преднизолону).

2-я группа 11 больных БА средней степени тяжести в фазе обострения, не принимающих системные стероиды, но принимающих таблетированные метилксантины (средний возраст 53,2±1,4 года), длительность болезни 7,4 года.

3-я группа 10 пациентов с легкой БА в фазе обострения. Длительность болезни в этой группе 3,6 года, частота обострений 2 раза в год. Эту группу составили больные более молодого возраста (средний возраст 37,5 года).

4-я группа 11 больных среднетяжелой гормонозависимой БА (средний возраст 47,7±2,1 года) в стадии ремиссии.

5-я группа 10 больных среднетяжелой БА в фазе ремиссии, не принимающих системные кортикостероиды (средний возраст 48,4±1,4 года).

6-я группа 10 добровольцев без заболеваний органов пищеварения и респираторной системы (средний возраст 28,5±1,4 года), которым проводилось суточное рН-мониторирование пищевода для выявления латентного рефлюкса.

Всем больным проводили клиническое обследование с оценкой респираторных и диспепсических симптомов по 3-балльной шкале в зависимости от выраженности признака, лабораторное исследование (подсчет эозинофилов периферической крови и мокроты), ФВД по стандартной методике, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, эзофагогастродуоденоскопию. Все больные БА получали базисную терапию в соответствии с тяжестью заболевания (ингаляционные и системные кортикостероиды, b2-агонисты, метилксантины).

Выявление рефлюкса, оценку степени его тяжести проводили методом суточной рН-метрии при помощи комплекса "Гастроскан-24". При оценке степени тяжести ГЭР по данным ацидогастрометрического исследования использованы разработки DeMester (1993 г.) (табл.1).
 

Таблица 1. Степень тяжести рефлюкса по показателям 24-часовой рН-метрии

Показатель Норма ГЭР легкого течения ГЭР средней степени тяжести Выраженный ГЭР Общее время рН<4,0, % 4,5 От 4,5 до 6,0 От 6,0 до 7,5 Выше 7,5 Время рН<4,0 (в %) в вертикальном положении 8,4 От 8,4 до 9,3 От 9,3 до 10,2 Выше 10,2 То же в горизонтальном положении, % 3,5 От 3,5 до 4,0 От 4,0 до 4,5 Выше 4,5 Общее число рефлюксов 47 От 47 до 56 От 56 до 67 Выше 67 Число рефлюксов продолжительностью более 5 мин 3,5 От 3,5 до 5 От 5 до 6,5 Выше 6,5 Самый продолжительный рефлюкс, мин 20 От 20 до 46 От 46 до 66 Выше 66

П р и м е ч а н и е. Общее время ацидофикации дистального отдела пищевода, время рН ниже 4,0 в % к 24 и 1 ч составляет 4,5% времени суточного мониторирования.

У больных с рефлюксом проводилась фармакологическая компенсация ГЭР. При тяжелом ГЭР проводилась терапия: омепразол 20 мг 2 раза, метоклопрамид 30 мг/сут, альмагель 30 мл/сут; при средней степени тяжести ГЭР назначали комбинацию: циметидин 200 мг 2 раза (или ранитидин 150 мг 2 раза) + метоклопрамид + альмагель; в случае легкого ГЭР метоклопрамид + альмагель в среднесуточных дозах. Курс терапии 3 нед. Повторное тестирование в объеме, соответствующем началу исследования, проведено после 3-недельного курса терапии.

Данные ацидометрического исследования представлены в табл.2.
 

Таблица 2. Показатели ацидометрического исследования у больных БА

Показатель Группа больных 1-я 2-я 3-я 4-я 5-я 6-я Время рН менее 4,0, % 5,4±0,1 5,2±0,2 4,7±0,2 4,8±0,2 4,6±0,1 3,6±0,2 Время рН менее 4,0 в вертикальном положении, % 10,6±0,6* 9,8±0,5* 9,2±1,3 8,8±0,5 8,8±0,5 5,4±0,3 Время рН менее 4,0 в горизонтальном положении, % 5,1±0,2* 4,2±0,3 3,6±0,1 4,5±0,1 4,5±0,1 2,8±0,5 Общее число рефлюксов 50,8±2,1* 48,7±2,0* 47,6±1,4 42,4±1,2 43,6±1,5 34,5±0,2 Число рефлюксов продолжительностью более 5 мин 4,3±0,1* 3,8±0,2* 3,7±0,2 3,8±0,1 3,2±0,1 2,9±0,1 Самый продолжительный рефлюкс, мин 26,5±0,6* 23,5±0,2* 21,2±0,3 21,2±0,3 21,8±0,1 15,4±0,2

П р и м е ч а н и е. * показатели у больных БА в стадии обострения, достоверно (р<0,05) отличающиеся от аналогичных показателей у больных в стадии ремиссии.

Все показатели суточного рН-мониторирования у больных БА были выше, чем у здоровых. Наибольшее повышение показателей зарегистрировано у больных среднетяжелой БА во время обострения заболевания, наименьшее у больных БА легкой степени тяжести. Установлены статистически значимые (р<0,05) различия между показателями ГЭР у больных среднетяжелой астмой при обострении (больше) и ремиссии (меньше).

В процессе исследования получены неизвестные ранее данные о ГЭР при БА, оцениваемые по показаниям "Гастроскан-24": продолжительность снижения рН менее 4,0% в вертикальном и горизонтальном положении, число рефлюксов продолжительностью более 5 мин, длительность самого продолжительного рефлюкса. У больных БА во время обострения диагностируется увеличение этих четырех показателей, более выраженное у больных гормонозависимой БА.

Продолжительность снижения рН менее 4,0% в вертикальном положении свидетельствует о степени дневного закисления нижнего отдела пищевода, так как суточный рН-мониторинг проводится в вертикальном положении тела и может подтверждать медикаментозное индуцирование рефлюкса после приема пероральных бронхолитиков в дневное время. Продолжительность ацидификации дистального отдела пищевода в горизонтальном положении, особенно во время ночного сна, наряду с выраженной ночной респираторной симптоматикой у больных во время обострения БА может уточнять роль ГЭР в качестве триггера приступов удушья в ночной период.

Увеличение продолжительности рефлюксов более 5 мин и удлинение самого продолжительного рефлюкса свидетельствуют о гипотонии нижнего пищеводного сфинктера, снижении пищеводного клиренса и гипомоторной дискинезии пищевода. При эзофагогастроскопии у 66% больных БА выявлены: признаки хронического гастрита у 24,1% больных, хронического дуоденита у 15%; рефлюкс-эзофагита у 4%, дуоденогастральный рефлюкс у 15%.

Таким образом, можно констатировать не только функциональные нарушения дистального отдела пищевода, но и с учетом данных гастроскопического исследования и органические изменения нижнего отдела пищевода.

Кроме "кислого" ГЭР (рН в дистальном отделе пищевода менее 4,0) во время суточного мониторирования выявлен также "щелочной" ГЭР (рН более 7,9). "Щелочной" ГЭР чаще встречается у больных во время обострения БА: у 66% больных БА без приема системных стероидов, но принимающих метилксантины, у 25% больных гормонозависимой БА.

По данным ацидометрического исследования, частота выявления ГЭР прямо пропорциональна тяжести БА и составила у больных 1-й группы 66,7% (у 8 больных из 12), у больных 2-й группы 54,5% (6 больных с рефлюксом, 5 без него), у больных 3-й группы 33% (у 3 больных из 10), у больных 4-й группы 45,5% (5 больных с ГЭР, 6 без него), в 5-й группе 40% (у 4 больных из 10).

Особенности клинической симптоматики больных БА в связи с ГЭР представлены в табл.3.

Таблица 3. Выраженность симптомов больных БА при наличии или отсутствии ГЭР

Клинические симптомы, баллы Наличие рефлюкса Группа больных 1-я 2-я 3-я 4-я 5-я Одышка Р
Б/Р 2,3±0,1*
1,75±0,2 2,2±0,2*
1,6±0,1 2,0±0,3
1,7±0,3 2,1±0,2*
1,6±0,1 2,0±0,2
1,6±0,1 Кашель Р
Б/Р 2,2±0,1*
1,7±0,2 2,1±0,2*
1,4±0,2 2,0±0,1*
1,1±0,1 2,1±0,3*
1,6±0,3 2,0±0,2
1,6±0,1 Хрипы Р
Б/Р 2,2±0,1*
1,75±0,1 2,1±0,1
1,2±0,4 2,1±0,6*
1,1±0,1 2,2±0,2
1,6±0,2 2,1±0,2*
1,6±0,1 Изжога Р
Б/Р 2,3±0,1*
1,75±0,1 2,3±0,2*
1,6±0,2 2,0±0,3
1,8±0,1 2,1±0,2*
1,4±0,1 2,1±0,2*
1,4±0,1 Тошнота Р
Б/Р 2,0±0,2*
1,4±0,2 2,2±0,1*
1,4±0,1 1,7±0,2
1,7±0,3 2,2±0,2*
1,3±0,1 1,75±0,2
1,5±0,1 Горечь во рту Р
Б/Р 2,0±0,2*
1,5±0,2 2,2±0,2*
1,4±0,2 1,7±0,3
1,7±0,3 2,2±0,2*
1,4±0,1 1,75±0,2
1,4±0,1 Одышка на фоне изжоги или тошноты Р
Б/Р 2,2±0,1*
1,75±0,2 2,1±0,2
2,0±0,2 2,0±0,3
1,7±0,3 2,2±0,2
1,6±0,2 2,0±0,2
1,6±0,1 Изжога или тошнота после приема лекарств Р
Б/Р 2,0±0,2*
1,5±0,2 2,3±0,2*
1,6±0,2 2,0±0,3
1,8±0,1 2,2±0,2
1,6±0,2 1,75±0,2
1,4±0,1

П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл.4: Р больные с ГЭР, Б/Р больные без ГЭР, * показатели, достоверно (р<0,05) отличающиеся от аналогичных без ГЭР.

При анализе клинических симптомов ГЭР наиболее выраженными симптомами были изжога и тошнота у больных гормонозависимой БА и у больных без приема системных стероидов, но принимающих таблетированные метилксантины. Причем отмечается статистически достоверное (р<0,05) различие интенсивности этих признаков у больных в стадии обострения по сравнению с клиническими симптомами больных в стадии ремиссии. При анализе респираторной симптоматики у больных БА обращает на себя внимание прямо пропорциональная зависимость выраженности диспепсических и респираторных симптомов. У больных БА в стадии ремиссии и БА легкого течения интенсивность этих симптомов меньше, т.е. максимальные показатели респираторной симптоматики соответствуют максимальной выраженности диспепсических симптомов. Это может быть следствием рефлюкс-индуцированного бронхоспазма вследствие длительной таблетированной бронхолитической терапии. Сравнительный анализ клинических симптомов у больных с "кислым" и "щелочным" рефлюксом не выявил существенных различий выраженности респираторных и диспепсических симптомов, однако при сравнении этих показателей у больных с рефлюксом и без него отмечена большая симптоматика у больных с рефлюксом. Итак, респираторная симптоматика оказалась существенно выраженнее при наличии ГЭР, чем без последнего, и эта закономерность сохранялась и при обострении БА.

Характеристика функциональных показателей у больных с ГЭР и без него представлена в табл.4.
 

Таблица 4. Показатели функции внешнего дыхания у больных БА при наличии и отсутствии ГЭР

Показатели Наличие
рефлюкса Группа больных 1-я 2-я 3-я 4-я 5-я ЖЕЛ Р
Б/Р 68,6±2,2*
78,8±1,5 69,1±2,1*
77,4±1,0 78,4±2,8*
87,6±1,2 74,4±2,6*
80,6±1,2 70,8±2,2*
80,9±1,8 ОФВ1 Р
Б/Р 62,0±2,1*
72,0±1,4 64,6±2,0*
73,6±1,2 71,3±2,9*
81,2±2,1 69,2±2,5*
79,1±1,6 73,5±2,2
75,1±1,9 MCВ75 Р
Б/Р 65,5±2,4*
75,2±2,1 66,1±2,2
74,5±l,5* 69,5±2,9*
79,2±2,1 68,2±2,4*
77,1±1,5 67,5±2,2*
75,5±1,7 MCВ50 Р
Б/Р 43,8±2,2*
54,2±1,4 44,7±2,2*
54,9±1,6 48,8±2,9*
58,9±2,2 44,6±2,9
55,4±3,6 45,2±2,6*
54,9±2,0 MCВ25 Р
Б/Р 25,4±2,6*
40,4,7±2,1 28,7±2,1*
39,5±1,2 39,8±2,6*
54,8±2,1 31,5±2,0*
39,1±1,9 37,2±2,3
38,4±2,2

При анализе ФВД установлено, что при ГЭР отмечено большее нарушение основных показателей ФВД: ОФВ1 на 10%, MCВ75 на 9,7%, MCВ50 на 11,3%, MCВ25 на 15%, ЖЕЛ на 10,2% по сравнению с показателями ФВД больных БА без рефлюкса.

Таким образом, можно констатировать, что при ГЭР у больных БА респираторная симптоматика более выражена, что детализируется результатами функционального исследования.

При анализе эффективности лечения ГЭР у больных БА оценивали динамику клинических симптомов, функциональные (ФВД) и ацидометрические показатели в сравнении с показателями у больных, которым терапия рефлюкса не проводилась. Эту "контрольную" группу составили 9 больных БА средней степени тяжести, по различным причинам (полипрагмазия, субъективные ощущения) отказавшиеся от лечения рефлюкса. Результаты лечения представлены в табл.5.

В табл.5 проведен анализ респираторных симптомов (одышка, кашель, интенсивность хрипов) двух наиболее выраженных симптомов ГЭР (изжога и тошнота).
 

Таблица 5. Эффективность лечения ГЭР у больных БА

Показатель Отношение к лечению ГЭР Группа больных 1-я 2-я 3-я 4-я 5-я Одышка, баллы До лечения
После лечения
Без лечения 2,3±0,1
l,8±0,l*
2,2±0,1 2,2±0,1
1,7±0,1
2,2±0,1 2,0±0,3
1,7±0,3
2,0 2,1±0,2
1,7±0,1*
2,1±0,1 2,0±0,2
1,6±0,2*
2,0±0,1 Кашель, баллы До лечения
После лечения
Без лечения 2,2±0,1
l,75±0,1*
2,1±0,1 2,1±0,1
1,7±0,1*
2,0±0,1 2,0±0,3
1,7±0,3
2,0 2,1±0,3
1,7±0,1
2,1±0,1 2,0±0,2
1,7±0,5*
2,0±0,2 Хрипы, баллы До лечения
После лечения
Без лечения 2,2±0,1
1,7±0,1*
2,0±0,1 2,1±0,1
1,7±0,1
2,1±0,1 2,1±0,6
1,5±0,3
2,0 2,2±0,2
1,8±0,2
2,0±0,2 2,1±0,2
1,7±0,2
2,0±0,1 Изжога, баллы До лечения
После лечения
Без лечения 2,3±0,1
l,8±0,1*
2,2±0,1 2,3±0,2
1,8±0,1*
2,2±0,1 2,0±0,3
1,7±0,1
2,0 2,1±0,2
1,7±0,3
2,5±0,1 2,1±0,2
1,7±0,2
2,0±0,1 Тошнота, баллы До лечения
После лечения
Без лечения 2,1±0,2
1,7±0,1
2,0±0,1 2,2±0,1
1,8±0,1
2,1±0,1 1,7±0,1
1,4±0,1
1,6 2,0±0,1
1,5±0,1
1,6±0,1 1,7±0,2
1,5±0,2
1,6±0,1 ОФВ1, % До лечения
После лечения
Без лечения 62,0±2,1
75,1±1,3*
63,2±2,5 64,6±2,1
76,7±1,4*
64,2±2,0 71,3±2,9
85,7±1,7
71,5 69,8±2,5
81,3±1,5*
68,1±2,5 73,5±2,2
82,2±2,0*
70,3±2,0 MCВ25, % До лечения
После лечения
Без лечения 25,4±2,6
38,1±1,8*
27,1±1,5 28,7±2,1
41,4±2,0*
33,4±1,5 39,8±2,6
52,4±1,0*
40,8±1,0 31,5±2,0
39,7±2,2*
29,6±2,5 37,2±2,3
39,5±2,2*
31,1±1,0 Время рН<4,0, % До лечения
После лечения
Без лечения 5,4±0,2
4,6±0,1*
5,2±0,1 5,1±0,2
4,5±0,1*
5,1±0,1 4,7±0,2
3,8±0,1
4,2 4,9±0,2
4,2±0,1*
3,7±0,1 4,7±0,5
4,0±0,2
4,6±0,1 Общее число
рефлюксов До лечения
После лечения
Без лечения 50,5±1,4
26,5±1,3*
48,2±1,2 48,7±1,6
28,1±1,3
47,2±1,1 47,4±1,4
20,3±1,2
42,3 42,4±2,0
26,8±1,2
46,5±1,2 41,7±2,4
34,5±1,4
40,4±1,3

Как видно из табл.5, у больных после лечения ГЭР происходит уменьшение выраженности диспепсических и респираторных симптомов по сравнению с группой больных, которым терапия рефлюкса не проводилась, причем у больных, принимающих системные кортикостероиды и метилксантины, изменения были более значимыми.

Так, у больных гормонозависимой БА и негормонозависимой изжога уменьшилась на 22% (в контрольной группе на 8%), интенсивность тошноты у больных этих групп уменьшилась на 20-22%, в группе больных без лечения рефлюкса изменения незначительны (2%).

У больных гормонозависимой БА в стадии обострения уменьшение одышки составило 22%, кашель и интенсивность хрипов уменьшились на 18%, в группе больных без лечения рефлюкса эти изменения не существенны.

У больных негормонозависимой БА по сравнению с контрольной группой также наблюдается выраженная динамика: уменьшение одышки составило 22 и 8% в группе сравнения; кашель и хрипы уменьшились на 19% в основной и 9,2 % в группе сравнения (р<0,05).

Таким образом, у больных БА средней степени тяжести, получающих пероральные кортикостероиды и метилксантины, наличие клинических признаков ГЭР требует их коррекции. Уменьшение диспепсических и респираторных симптомов на фоне терапии антисекреторными и антацидными средствами у больных БА по сравнению с аналогичными показателями у больных без лечения рефлюкса, с одной стороны, подтверждает роль ГЭР в генезе бронхоконстрикции, с другой стороны, важно для оптимизации лечения БА, сочетающейся с ГЭР.

Динамическое наблюдение за ФВД установило уменьшение бронхиальной обструкции у больных БА при лечении рефлюкса по сравнению с показателями ФВД без лечения ГЭР.

Прирост ОФВ1 после лечения ГЭР был максимальным у больных БА легкой степени (14,4%).

В контрольной группе выявлено отсутствие изменений ОФВ1. В процессе терапии происходит существенное снижение выраженности ГЭР по данным суточного рН-мониторинга. Наибольшая динамика изменений определяется у больных 1, 3, 4-й групп.

Уменьшение времени ацидофикации дистального отдела пищевода составило в 3-й группе 12,6 мин при леченом рефлюксе и 7,2 мин в группе, где терапия ГЭР не проводилась; у больных 1-й группы 11,4 мин в основной и 2,8 мин в контрольной группе, т.е. в 4 раза меньше. Общее число рефлюксов уменьшилось в 3-й группе более чем в 2 раза, в 1-й группе с 50,8±3,1 до 26,5±1,3 (р<0,05); в контрольной группе практически не изменилось.

При медикаментозной коррекции ГЭР происходило снижение потребности в бронходилататорах, т.е. рефрактерность к ним уменьшалась. Так, потребность в приеме системных стероидов и метилксантинов уменьшилась у больных гормонозависимой БА в 1,5 раза, 2-агонистов в 3 раза у больных основной группы и соответственно 1,1; 1,14; 1,7 раза у больных контрольной группы.

В результате терапии ГЭР у больных БА сократились сроки достижения ремиссии. У больных 1-й и 2-й групп сроки достижения ремиссии уменьшились по сравнению с предыдущим годом в 1,5 раза, у больных 3-й группы почти в 2 раза. В контрольной группе сроки достижения ремиссии практически не изменились.

Проведенное исследование показало возможность повышения эффективности лечения больных БА, сочетающейся с ГЭР. Использование лечебной программы способствовало уменьшению потребности в фармакотерапии БА, сокращению сроков достижения ремиссии.  

Выводы

1. Установлена зависимость основных респираторных симптомов бронхиальной астмы от гастроэзофагеального рефлюкса: выраженность одышки (2,3 балла) и кашля существенно выше, чем при отсутствии рефлюкса 1,7 и 1,75 балла соответственно (р<0,05).

2. Наличие гастроэзофагеального рефлюкса у больных бронхиальной астмой усугубляет нарушения главных показателей функции внешнего дыхания: ЖЕЛ на 10,2%, ОФВ1 на 10%, MCВ75 на 9,7%, MCВ50 на 11,3%, MCВ25 на 15% в сравнении с показателями ФВД у больных бронхиальной астмой без ГЭР.

3. Частота обнаружения ГЭР у больных бронхиальной астмой, принимающих пероральные кортикостероиды (66%) и метилксантины (40%), существенно выше, чем у больных БА, не получавших пероральной терапии (30%, р<0,05).

4. Коррекция ГЭР у больных бронхиальной астмой позволила уменьшить потребность в приеме системных стероидов и метилксантинов в 1,5 раза, b2-агонистов в 3 раза.

5. В результате терапии рефлюкса сроки достижения ремиссии бронхиальной астмы сокращаются в 1,52 раза.

 

Литература

1. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г. Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма. Рус. мед. журн. 1998; 6 (17): 1102-1107.

2. Глобальная инициатива по бронхиальной астме. Совместный доклад Национального института сердца, легких и крови и ВОЗ. Пульмонология 1996; Прил.: 4859.

3. Пархоменко Л.К., Радбиль О.С. Желудочно-пищеводный рефлюкс и бронхиальная астма. Клин. мед. 1994; 6: 47.

4. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: 1997. 4063.

5. Deschener K., Benjamin S.B. Extraesophageal manifestation of gastroesophageal reflux. Am. J. Gastroenterol. 1989; 84 (1): 15.

6. Di Mario A., Cohen S. Dig. Dis. Sci. 1982; 27 (12): 1063-1066.

7. Sontag S.T., О'Connell D., Khandelwab S. et al. Relation between asthma and gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1990; 99 (3): 613-620.

8. Ekstrom T., Tibbling L. Esophageal acid perfusion airway function and symptoms in asthmatic patients with marked bronchial hyperreactivity. Chest 1989; 96 (5): 963.

9. The Story of oesophagitis. Janssen series on the quintessence of everyday gastroesophageal pathology. Birmingham; 1992; 1: 140.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru