Механизм действия
Эфавиренц – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Эфавиренц является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 и незначительно подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 или ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ) клеток человека.
Противовирусная активность
Концентрация свободной фракции эфавиренца, необходимая для ингибирования in vitro 90-95% штаммов дикого типа или зидовудин-устойчивых лабораторных и клинических штаммов колебалась от 0,46 до 6,8 нМ в культурах лимфобластоидных клеточных линий, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.
Резистентность
Противовирусная эффективность эфавиренца в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48. 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавиренцу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (К103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.
Замена К103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренца в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавиренцом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с К103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Характер аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанный с устойчивостью к эфавиренцу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавиренцом.
Перекрестная резистентность
Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренца, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ.
Два из трех исследованных устойчивых к делавирдину клинических изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавиренцу и содержали замену К103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в положении 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавиренцу.Вирусные штаммы, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клинические исследования эфавиренца, у которых терапия была неэффективна (увеличение количества вирусных частиц), были исследованы в отношении чувствительности к ННИОТ. Тринадцать штаммов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавиренцу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Пять из этих устойчивых к ННИОТ штаммов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (VI081) в обратной транскриптазе. Среди исследованных штаммов после неэффективной терапии эфавиренцом три изолята остались чувствительными к эфавиренцу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавиренцом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавиренцом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмов действия.
Всасывание
У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) эфавиренца в плазме крови 1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 часов после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Сmах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Сmах в плазме крови (3-5 часов) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.
У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения Сmах, минимальной концентрации (Сmin) и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренца 1 раз в сутки. У 35 пациентов, принимавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, Сmах при достижении равновесной концентрации составляла 12,9±3,7 мкмоль (29%), Cmin - 5,6±3,2 мкмоль (57%), AUC - 184±73 мкмоль/ч (40%).
Влияние пищи на всасываниеAUC и Cmax эфавиренца при приёме однократной дозы 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров увеличивается в среднем на 28% (90% ДИ: 22-33%) и 79% (90% ДИ: 58-102%) соответственно по сравнению с приёмом той же дозы препарата натощак.
Распределение
Эфавиренц в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), главным образом с альбумином.
У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые принимали эфавиренц в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение, по меньшей мере, 1 месяца, концентрация эфавиренца в спинномозговой жидкости составляла от 0,26% до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренца в плазме крови.Биотрансформация
Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных с последующей их глюкуронидацией. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренца, и что эфавиренц ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренц не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.
Экспозиция эфавиренца в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных явлений эфавиренца.
Было показано, что эфавиренц индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренца в дозе 200-400 мг в сутки здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренца (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыведения - 40-55 часов в сравнении с однократным. Также было показано, что эфавиренц индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавиренцом.
Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренц ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавиренцом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.
Выведение
Эфавиренц имеет относительно длительный период полувыведения, который составляет не менее 52 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после многократного применения.
Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренца выводится почками, менее 1% дозы эфавиренца выводится почками в неизмененном виде.Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печениПри однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренца у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренца у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренца.
Пол, расовая принадлежность и пожилой возраст
Получены ограниченные данные о том, что у женщин, а также у лиц из Азии и островов Тихого океана может отмечаться более высокая системная экспозиция эфавиренца; меньшая переносимость к эфавиренцу у данных лиц не доказана. Фармакокинетические исследования у лиц пожилого возраста не проводились.
Дети
Эфавиренц не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг. У 49 детей, получавших дозу эфавиренца эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), равновесная Сmax составляла 14,1 мкмоль, равновесная Cmin - 5,6 мкмоль и AUC - 218 мкмоль /ч. Фармакокинетические показатели эфавиренца у детей и взрослых были сходными.
Инфекции, вызванные ВИЧ-1 (в составе комбинированной терапии).
Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидами – ингибиторами обратной транскриптазы).
При приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 40 кг рекомендуемая доза составляет 600 мг/сут.
Для детей и подростков (от 3 до 17 лет) в зависимости от возраста доза составляет 200-400 мг/сут. Рекомендуемая доза для детей с массой тела более 40 кг составляет 600 мг/сут.
Частота приема - 1 раз/сут независимо от приема пищи.
Дерматологические реакции:
Со стороны пищеварительной системы:
Со стороны ЦНС:
Аллергические реакции:
Со стороны лабораторных показателей:
Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или триазоламом; повышенная чувствительность к эфавирензу.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось.
Применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях установлено, что эфавиренз оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие. Показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.
Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).
В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.
При выборе новых антиретровирусных препаратов для комбинированной терапии следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.
При отмене эфавиренза следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.
Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).
В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
В период лечения следует постоянно контролировать уровень холестерина.
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.
При одновременном применении эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом наблюдается конкурентное лекарственное взаимодействие за изофермент CYP3A4, что может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни последствий - тяжелых аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания.
Под действием эфавиренза возможно уменьшение концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3А4.
Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета с надписью "EFV" на одной стороне, овальные, двояковыпуклые.
Действующее вещество: эфавиренз 600 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия крахмала гликолат (тип А), повидон К30, магния стеарат, крахмал прежелатинизированный 1500.
Состав оболочки таблетки: Opadry Yellow 03B52570 (гипромеллоза, титана диоксид E171, макрогол 400, железа оксид желтый E172).
| Название: | ЭФАВИР |
| Код АТХ: | J05AG03 - Efavirenz |
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
