Пеметрексед - средство из группы противоопухолевых препаратов. Антиметаболическое.
Пеметрексед является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, проявляет свое действие, нарушая основные фолатозалежни метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.
Исследования in vitro показали, что пеметрексед является антифолатом разнонаправленного действия, поскольку он подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатозалежнимы биосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспорт пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мебранная протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматни формы аккумулируются в клетках и даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения приводит к более длительного действия препарата в малигнизированных клетках.
Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства пеметрекседа после применения как единственного средства исследовались в 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями в течение 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг / м2 . Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 9 л /2 . Исследования in vitro показали, что примерно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченном печеночному метаболизма. Пеметрексед преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде на 70-90% в течение 24 часов после введения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТЗ (органический анион-транспортер).
Общий клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл / мин, а период полувыведения 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл / мин).
Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и составляет 19,3%. Общий системный влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа постоянна в течение множественных циклов лечения.
Фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет одновременное применение цисплатина. Перорального добавки фолиевой кислоты и применение добавки витамина12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.
Злокачественная мезотелиома плевры. Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельных плевральной мезотелиомы.
Немелкоклеточный рак легких. Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклитинний рак легких в первой линии химиотерапии.
Пеметрексед качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклитинний рак легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.
Пеметрексед качестве монотерапии показан для лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклитинний рак легких во второй линии химиотерапии.
Препарат следует применять под контролем квалифицированного специалиста, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.
Применение комбинации с цисплатином.
Рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2 ППТ в виде инфузии, вводится в течение 2:00, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотное терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и / или после введения цисплатина.
Применение в качестве монотерапии.
Для лечения немелкоклеточного рака легких после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м2 ППТ в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут, в первый день каждого 21-дневного цикла.
Режим премедикации.
С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до применения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения.
Доза ГКС должна быть эквивалентна дексаметазона в дозе 4 мг перорально дважды в день.Для снижения токсичности пациенты, которые получают лечение пеметрекседом, должны принимать витаминные добавки. Пациенты должны получать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг) ежедневно. В течение семидневного периода перед применением первой дозы пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты нужно продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациенты также должны получать витамин В12 внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед применением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.
Мониторинг.
У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять общий анализ крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ³ 1500 клеток / мм3 , а количество тромбоцитов ³ 100 000 клеток / мм3 перед проведением любого цикла химиотерапии.
КК должна быть ≥ 45 мл / мин.
Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не должен превышать норму больше чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФК, АлАт и АсАт до 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.
Модификация дозы.
Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться минимальных значений гематологических показателей или на максимальной негематологических токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах, по применению пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. гематологическая токсичность
В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ³ 3 степени введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента.
Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице.Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.
Рекомендуемая модификация дозы пеметрекседа и цисплатина в случае нейротоксичности приведена в таблице. При нейротоксичности 3-го или 4-й степени терапию следует прекратить.
Терапию пеметрекседом следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-го или 4-й степени после снижения 2 доз или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-го или 4-й степени.
Пациенты пожилого возраста. Не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Не сообщалось о необходимости в снижении дозы у для всех пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью (определяемой по стандартной формуле Кокрофта-Хольта или по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. Не сообщалось о необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин была недостаточной, чтобы разработать рекомендации относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл / мин, не рекомендуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связь между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в> 1,5 раза от верхней границы нормы (ВМН) или аминотрансфераз в> 3 раза от верхней границы нормы (при отсутствии метастазов печени), или в> 5 раз от верхней границы нормы ( наличие метастаз печени), по отдельности не изучали.
Метод применения.
Пеметрексед следует вводить в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендации по применению
Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутривенной инфузии.
Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседа. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.
Содержание 100 мг флакона растворить с помощью 4,2 мл, содержание флакона 500 мг растворить в 20 мл, содержание 1000 мг флакона растворить с помощью 40 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг / мл пеметрекседа.
Осторожно встряхивать флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачный, от бесцветного до желтого или желто-желтого цвета, без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6-7,8. Необходимо дальнейшее РАЗБАВЛЕНИЕ.Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа дальше нужно развести до 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде инфузии в течение 10 минут.
Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для ввода инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
Препараты для введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.
Раствор пеметрекседа следует использовать однократно. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Период кормления грудью.
Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки.
Контрацепция у мужчин и женщин.
Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Поло-зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов.
Беременность.
Нет данных относительно применения пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызвать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости, после тщательной оценки потребностей матери и риска для плода.
Кормления грудью.
Неизвестно, проникает пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения пеметрекседом.
Фертильность.
Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.
Дети. Отсутствуют релевантные данные по применению пеметрекседа в детской практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.
Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде тубулярной секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.
Одновременное применение веществ, которые также выводятся по типу канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.
У пациентов с ненарушенной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен> 1600 мг / сут) и аспирина (≥ 1,3 г / сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует взвешенно назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или аспирина вместе с пеметрекседом пациентам с ненарушенной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин).
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл / мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофен) или аспирином в высоких дозах в течение 2 дней перед применением пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.
При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, имеют долгий период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить одновременное применение этих препаратов за 5 дней перед применением пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента по явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечного токсичности.
Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомах печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед не осуществляет клинически значимое ингибирование клиренса препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.
Взаимодействия, присущие всем Цитотоксины.
Из-за повышенного риска тромбообразования у онкобольных часто применяется антикоагулянтная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса течение болезни и совместимости пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышения частоты контроля МНО (Международное нормализованное отношение) в случае если было принято решение лечить пациента пероральными антикоагулянтами.
Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.
Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано) - из-за риска системного, возможно летального, заболевания. Риск повышается, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае применяйте инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).
Побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечное токсичность, что проявляется как анорексия, тошнота , рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопеции, слабость, дегидратации, сыпь, инфекцию / сепсис, нейропатии.
Редко сообщалось о синдроме Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов с мезотелиомы, получавших цисплатин с пеметрекседом или монотерапии цисплатином.
Все пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: нейтропения / гранулоцитопения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тромбоцитов.
Нарушение метаболизма и питания: обезвоживания.
Со стороны нервной системы: сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, стоматит / фарингит, тошнота, анорексия, запор, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, алопеция.
Почечные расстройства: повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина *.
Общие расстройства: усталость.
Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые получали монотерапию пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12 или монотерапии доцетакселом.
Все пациенты получали химиотерапию.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: нейтропения / гранулоцитопения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тромбоцитов.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, анорексия, рвота, стоматит / фарингит, диарея, запор.
Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня АлАТ, повышение уровня АсАТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь / десквамация, зуд, алопеция.
Общие расстройства: усталость, лихорадка.
Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые получали пеметрексед и цисплатин или цисплатин и гемцитабин.
Все пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: снижение уровня гемоглобина, нейтропения / гранулоцитопения, лейкопения, снижение уровня тромбоцитов.
Со стороны нервной системы: сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, запор, стоматит / фарингит, диарея без колостомы, диспепсия / изжога.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь / десквамация.
Почечные расстройства: повышение креатинина.
Общие расстройства: усталость.
Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, отобранных для терапии исключительно пеметрекседом, а также пациентов, отобранных для получения терапии плацебо. У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточным раком легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины.
Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.Со стороны кровеносной и лимфатической систем: снижение уровня гемоглобина, лейкопения, нейтропения.
Со стороны нервной системы: сенсорная нейропатия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, анорексия, рвота, стоматит / мукозит.
Гепатобилиарной системы: повышение уровня АлАТ, повышение уровня АсАТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь / десквамация.
Общие расстройства: усталость, боль, отеки.
Почечные расстройства: почечные расстройства.
Сообщалось о серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушения мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, обычно в случаях комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.
Также сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов, панцитопенией, колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения (иногда летальные), кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, отеков, эзофагит / радиационного эзофагита, сепсиса (иногда летального).
В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались такие побочные реакции: острая почечная недостаточность (как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами), радиационный пневмонит у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом, случаи «радиационной памяти» у пациентов, которые ранее получали радиационную терапию, периферическая ишемия, что иногда приводило к некрозу конечности, буллезные состояния, в т.
ч. синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (иногда летальный), гемолитическая анемия, анафилактический шок.Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, может встречаться инфекция с лихорадкой и без нее, диарея и / или мукозит.
Лечение . Если есть подозрение на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.
Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината / фолиевой кислоты в лечении состояния передозировки пеметрекседом.
Препарат не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 3 года.
Восстановленный раствор и раствор для инфузий сохраняет физико-химическую стабильность в течение 24 часов при температуре 2° - 8°С.
С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если лекарственное средство не было использовано сразу, ответственность за время и условия хранения перед применением несет пользователь, время хранения не может превышать 24 часа при температуре 2 - 8°С.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (по 100 мг или 500 мг, или по 1000 мг во флаконе из бесцветного стекла, закупоренной бромбутиловою пробкой и алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышкой. Флакон покрыт защитным покрытием, по 1 флакону в коробке).
Действующее вещество: пеметрексед; 1 флакон содержит 100 мг или 500 мг, или 1000 мг пеметрекседа (в виде пеметрекседа натрия)
Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидроксид, кислота соляная, азот.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.
| Название: | ПЕМЕТРЕКСЕД |
| Код АТХ: | L01BA04 - Pemetrexed |
| Производитель: | BIOCAD, Россия, Москва, https://biocad.ru/ |
| EAN: | 4607028394720 |
 Аптека "Норма-Плюс" directionsМаршрут Доставка по Украине, Время работы: Пн-Пт: 09:00-19:00, Сб-Вс: 09:00-15:00 Сейчас закрыто | ||
| | Пеметрексед 500мг №1 ліоф. Celon Labs (Индия) | 8,40000 |
 Киев, Киев, Время работы: Пн-Вс: 09:00-20:00 Сейчас закрыто | ||
| | Пеметрексед лиофилизат 500 мг флакон №1 Lilly France (Франция) | 11,31500 |
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
