Сунитиниб - противоопухолевое средство относится к ингибиторам протеинтирозинкиназы.
Сунитиниб подавляет большое количество рецепторов тирозинкиназы, участвующих в процессах роста опухолей, неоангиогенезе и метастатическом прогрессировании опухоли. Сунитиниб был определен как ингибитор рецепторов тромбоцитарных факторов роста (PDGFRa и PDGFRb), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецепторов фактора стволовых клеток (KIT), Fms-образной тирозинкиназы-3, рецепторов фактора колониеобразования (CSF-1R), а также рецепторов глиального нейротрофического фактора (RET). Первичный метаболит в биохимических и клеточных испытаниях проявляет активность, аналогичную активности сунитиниба.
Исследование клинической эффективности и безопасности сунитиниба проводили при лечении пациентов со стромальными опухолями ЖКТ (СОЖКТ), устойчивыми к действию иматиниба (то есть пациентов, у которых прогрессировало заболевание во время или после лечения иматинибом), или с непереносимостью иматиниба (то есть пациентов, у которых во время лечения иматинибом развилась выраженная токсичность, препятствующая дальнейшему лечению), при лечении пациентов с метастатическими почечноклеточными карциномами (МПКК) и при лечении пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НОПЖ), которые не подлежат резекции.
Эффективность для больных с СОЖКТ оценивается по времени до прогрессирования опухоли и по возрастанию выживаемости, для пациентов с МПКК — по показателям выживаемости без прогрессирования (для пациентов, ранее не получавших лечения) и частоты объективного ответа (для пациентов с опухолями, устойчивыми к действию цитокинов), а для пациентов с НОПЖ — по показателю выживаемости без прогрессирования.
СОЖКТ. Всего в ходе клинического исследования продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение относительно времени до прогрессирования заболевания TTP, первичной конечной точки при применении сунитиниба и поддерживающей терапии по сравнению с применением плацебо и поддерживающей терапии.
Рак почки.
Предварительно нелеченая форма МПКК
На время проведения окончательного анализа наблюдалось статистически значимое преимущество применения сунитиниба по сравнению с интерфероном альфа по конечной точке PFS (выживаемость без прогрессирования заболевания).
Цитокинрефрактерная форма МПКК
Клиническое испытание второй фазы препарата Сунитиниб проводили у пациентов, резистентных к ранее проводившейся терапии цитокинами (интерлейкином-2 и интерфероном альфа).
Пациентам назначали Сунитиниб перорально в начальной дозе 50 мг на протяжении 4 нед подряд, затем делали 2-недельный перерыв для достижения полного цикла 6 нед (режим по схеме лечения «4/2»). В этом клиническом испытании степень объективного ответа на лечение составляла 36,5%, а TTP — 37,7 нед.В другом исследовании оценку эффективности и безопасности препарата Сунитиниб проводили у пациентов с МПКК, рефрактерным к базисной терапии цитокинами, и у лиц, принимавших Сунитиниб по крайней мере в дозе 50 мг по схеме лечения «4/2» на протяжении исследования, ORR составил 34%. Средние показатели TTP, PFS, DR (продолжительность) и OS (медиана выживаемости) достигнуты не были.
НОПЖ
Ключевое исследование НОПЖ было досрочно прекращено по рекомендации Комитета независимого контроля над наркотиками и при достижении первичной конечной точки, которая базируется на оценке исследователей. Оба показателя могли оказывать влияние на оценку эффективности лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция
Cmax в плазме крови обычно достигается через 6–12 ч (Tmax) после перорального приема. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность сунитиниба.
Распределение
Связывание сунитиниба и его активного метаболита с белками плазмы крови человека составляет 95 и 90% соответственно, причем концентрация вещества в пределах 100–4000 нг/мл не влияет на этот процесс. Кажущийся объем распределения V/F сунитиниба был значительным — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В диапазоне доз 25–100 мг значения AUC и Cmax в плазме крови повышались пропорционально дозе.
Метаболизм
Сунитиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP 3A4, фермента цитохрома P450, образующим его основной активный метаболит, который затем метаболизируется CYP 3A4. На основной активный метаболит приходится 23–37% всей активности препарата. Рассчитанные в условиях in vitro значения константы Ki для всех тестированных изоформ CYP цитохрома P450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) демонстрируют, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают способностью к каким-либо клинически значимым межмедикаментозным взаимодействиям с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.
Элиминация
Экскреция осуществляется в основном с калом (61%). Почками выделяется суммарно до 16% препарата и его метаболитов от введенной дозы. В экспериментах с использованием радиоактивных маркеров сунитиниб и его основной активный метаболит определяли в плазме крови, мочи и кале в 91,5; 86,4 и 73% соответственно. Вторичные метаболиты были выявлены в моче и кале, но не выявлены в плазме крови. Клиренс после однократного перорального приема препарата CL/F составил 34–62 л/ч с колебаниями значений между пациентами до 40%. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема препарата T½ сунитиниба и его основного активного метаболита составлял около 40–60 и 80–110 ч соответственно.
Фармакокинетика в плазме крови
После однократного перорального приема препарата T½ сунитиниба и его основного активного метаболита составляет около 40–60 и 80–110 ч соответственно. В диапазоне доз 25–100 мг значения AUC и Cmax в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. При повторном ежедневном приеме сунитиниба за счет кумуляции его концентрация повышается в 3–4 раза, а его основного метаболита — в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в крови достигаются на протяжении 10–14 дней. При повторном ежедневном приеме или проведении повторных циклов в исследуемых дозах не отмечено значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита. У всех исследуемых пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев выявлена подобная фармакокинетика.
Масса тела, общее состояние. Согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела или оценки по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG).
Пол. Существующие данные свидетельствуют о том, что ожидаемый общий клиренс (CL/F) сунитиниба у женщин на ≈30% ниже, чем у мужчин, но нет необходимости в коррекции дозы.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его основной активный метаболит подвергаются метаболизму, главным образом в печени. Системная экспозиция после однократного приема Сунитиниб была одинакова у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами. Применение Сутента у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучали.
Почечная недостаточность. Применение Сунитиниб у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень креатинина в плазме крови в 2 раза превышает нормальный уровень, не изучали. Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали, что при клиренсе креатинина в пределах 42–347 мл/мин фармакокинетика Сунитиниб не изменяется.
Электрофизиологические показатели сердечной деятельности. Удлинение интервала Q–T на ЭКГ изучали у пациентов в возрасте 20–87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме крови максимальное изменение интервала Q–TcF по сравнению с исходным уровнем составляло 9,6 мс. При концентрациях в плазме крови, в 2 раза превышавших терапевтические, максимальное отклонение продолжительности интервала Q–TcF от исходного уровня составляло 15,4 мс. Моксифлоксацин, применявшийся в качестве контроля в дозе 400 мг, вызывал изменение интервала Q–TcF по сравнению с исходным уровнем на 5,6 мс. Ни в одном случае изменение длительности интервала Q–T не превышало второй степени выраженности (Grade 2). Случаи развития сердечной аритмии не отмечены.
Лечение сунитинибом должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.
Дозирование
Рекомендуемая доза Сунитиниб для лечения при СОЖКТ и МПКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки на протяжении 4 нед, затем делают перерыв на 2 нед (схема лечения «4/2»). Полный цикл лечения составляет 6 нед.
При лечении НОПЖ рекомендуемая доза Сунитиниб составляет 37,5 мг перорально, 1 раз в сутки. В курс лечения не входят запланированные периоды отдыха.
Безопасность и переносимость
При лечении СОЖКТ и МПКК возможно поэтапное снижение дозы с шагом по 12,5 мг с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости.
Суточная доза не должна превышать 75 мг или быть ниже 25 мг.Во время лечения НОПЖ возможна коррекция дозы с шагом по 12,5 мг, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Максимальная доза, которую использовали в ходе исследования лечения НОПЖ, составляла 50 мг/сут.
Исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости, могут потребоваться перерывы в лечении.
Ингибиторы/индукторы CYP 3A4
Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным индуктором фермента CYP 3A4, как рифампицин. Если это невозможно, пациенту может потребоваться постепенное повышение дозы Сунитиниб по 12,5 мг (до максимальной 87,5 мг/сут при лечении СОЖКТ и МПКК или 62,5 мг/сут — при лечении НОПЖ) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.
Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным ингибитором CYP 3A4, как кетоконазол. Если назначение подобной комбинации необходимо, пациентам может потребоваться снижение дозы Сунитиниб (до минимального уровня 37,5 мг/сут при лечении СОЖКТ и МПКК или до 25 мг/сут — при лечении НОПЖ) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.
Рекомендуется рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего препарата, не оказывающего подобного влияния или обладающего минимальной способностью к индукции или ингибированию активности CYP 3A4.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Возраст ≈1/3 пациентов, получавших Сунитиниб в ходе клинических исследований, составлял >65 лет. Существенных различий по показателям безопасности или эффективности между пациентами старшего и младшего возраста не выявлено.
Пациенты с нарушением функции печени
При назначении Сунитиниба пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендации по снижению начальной дозы отсутствуют. Нельзя рекомендовать применение сунитиниба у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Пациенты с нарушением функции почек.
В случае назначения Сунитиниб лицам с нарушениями функции почек (от легкой до тяжелой степени) или пациентам с терминальным заболеванием почек, находящимся на диализе, нет потребности в коррекции начальной дозы препарата.
Корригирование дальнейших доз следует проводить, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости.Сунитиниб предназначен для перорального применения. Препарат можно принимать как с пищей, так и натощак.
Если доза препарата была пропущена, пациенту не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен принять обычную назначенную ему дозу на следующий день.
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Во время терапии сунитинибом и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.
При одновременном применении Сунитиниба в разовой дозе с ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом возможно увеличение Cmax и AUC комплекса сунитиниба и его основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49% и 51% соответственно.
При одновременном применении сунитиниба с другими ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) возможно повышение концентрации сунитиниба.
Следует избегать одновременного применения сунитиниба с ингибиторами CYP3A4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, суточную дозу сунитиниба следует уменьшить на 12.5 мг. В этом случае суточная доза должна быть не менее 37.5 мг.
При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с индуктором CYP3A4 - рифампином уменьшается Cmax и AUC y здоровых добровольцев на 23% и 46% соответственно.
При одновременном применении сунитиниба с другими индукторами CYP3A4 (в т.ч. дексаметазоном, фенитоином, карбмазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) возможно уменьшение концентрации сунитиниба.
Следует избегать одновременного применения сунитиниба с индукторами СYР3А4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4.
Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба следует увеличить на 12.5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87.5 мг/сут при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62.5 мг/сут при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.Наиболее часто (>20%): усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения. У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией сунитинибом, были усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто - боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.
Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия; в редких случаях (в большинстве случаев при наличии факторов риска) - миопатия и/или рабдомиолиз в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия; в отдельных случаях - расстройства вкусовой чувствительности, включая агевзию.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт"; в отдельных случаях - кардиомиопатия вплоть до летального исхода.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи); в отдельных случаях - протеинурия, нефротический синдром; имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли; сообщается о случаях эмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.
Со стороны эндокринной системы: редко - гипертиреоз с переходом в гипотиреоз.
Со стороны системы кроветворения: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.
Аллергические реакции: сообщается о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Инфекции и инвазии: в отдельных случаях - серьезные инфекции (на фоне нейтропении или без), часть из которых завершились летальным исходом.
Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость, повышение активности липазы в сыворотке крови; часто - слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение в сыворотке крови активности КФК и активности амилазы; нечасто - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром.
У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.
Сунитиниба малат 66.8 мг, что соответствует содержанию сунитиниба 50 мг
Вспомогательные вещества: маннитол - 79.3 мг, кроскармеллоза натрия - 10 мг, повидон К30 - 8.4 мг, магния стеарат - 2.5 мг.
С осторожностью следует применять у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.
Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.
В начале каждого цикла терапии следует провести полный анализ гематологических показателей.
Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, кровотечения из мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови.
При необходимости применения сунитиниба у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение последних 12 месяцев (в т.ч. инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушение, легочная эмболия) следует тщательно оценить соотношение риск/польза.
Во время терапии следует периодически проводить обследование для выявления клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.
При проявлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности лечение сунитинибом следует прекратить.
При отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя >20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием.При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF. Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией, нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения сунитинибом рекомендуется ЭКГ-контроль.
Пациентов следует обследовать на предмет возникновения артериальной гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии сунитинибом. Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию.
Рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль.
Поскольку при применении сунитиниба могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные средства.
Во время лечения сунитинибом периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.
Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как артериальная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить применение сунитиниба. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.
При возникновении тромботической микроангиопатии рекомендуется временное прекращение лечения сунитинибом. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по рекомендации лечащего врача.
Рекомендуется исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у пациентов с протеинурией средней или тяжелой степени не оценивалась. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентов следует предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, которое может повлиять на способности к управлению автомобилем и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
| Название: | СУНИТИНИБ |
| Код АТХ: | L01XE04 - Sunitinib |
| Производитель: | Натива, Россия, Москва, Ермолаевский пер., 25, http://www.nativa.pro/ |
| EAN: | 4630008131732 |
 Киев, Киев, Время работы: Пн-Вс: 09:00-20:00 Открыто | ||
| | Сунитиниб капсулы 50 мг №28 Lucius (Индия) | 4,80000 |
| | Сунитиниб капсулы 50 мг №28 Lucius (Индия) | 5,85000 |
| | Сунитиниб капсулы 50 мг №28 Lucius (Индия) | 7,70000 |
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
