Фармакодинаміка
Еплеренон є відносно селективним препаратом щодо зв’язування рекомбінантних мінералокортикоїдних рецепторів людини порівняно зі зв’язуванням рекомбінантних глюкокортикоїдних, прогестеронових та андрогенних рецепторів людини. Еплеренон запобігає зв’язуванню альдостерону — ключового гормону ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), який бере участь у регулюванні артеріального тиску та патофізіології серцево-судинних захворювань.
Еплеренон спричиняє стійке збільшення рівнів реніну та альдостерону в плазмі крові, що пов’язано із регуляцією секреції реніну альдостероном за принципом негативного зворотного зв’язку. При цьому підвищення активності реніну в плазмі крові та рівня циркулюючого альдостерону не знижує ефекту еплеренону.
В ході досліджень різних доз еплеренону при хронічній серцевій недостатності (II – IV функціональний клас за NYHA) додавання еплеренону до стандартної терапії призводило до прогнозованого дозозалежного збільшення рівня альдостерону.
Лікування еплереноном у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (ІМ), ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю, призводило до суттєвого збільшення рівня альдостерону. Тривале лікування еплереноном в дозі від 25 до 50 мг на добу під контролем рівня калію, розпочате через 3-14 днів після гострого ІМ у хворих з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності додатково до стандартного лікування (аспірин, бета-блокатор, інгібітор АПФ, нітрат, петльовий діуретик, інгібітор ГМК-КоА-редуктази), виявилося ефективним щодо зниження смертності з усіх причин і запобігання серцево-судинним ускладненням. Клінічна ефективність еплеренону, в першу чергу, була продемонстрована при призначенні лікування пацієнтам віком до 75 років. Користь від лікування пацієнтів віком від 75 років вивчена недостатньо. Зниження або стабілізацію функціонального класу серцевої недостатності за класифікацією NYHA в групі, яка отримувала еплеренон, відмічали у статистично значуще більшого відсотка пацієнтів, ніж в групі, яка отримувала плацебо.
Частота гіперкаліємії становила 3,4 % в групі, яка отримувала еплеренон, порівняно із 2 % в групі, яка отримувала плацебо (p < 0,001). Частота гіпокаліємії становила 0,5 % в групі, яка отримувала еплеренон, порівняно із 1,5 % в групі, яка отримувала плацебо (p < 0,001).
У 147 здорових добровольців в ході фармакокінетичних досліджень електрокардіографічних змін не було виявлено стійкого впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.
Досліджено вплив еплеренону на частоту госпіталізації та виживаності у пацієнтів із систолічною серцевою недостатністю (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30% або ≤ 35% у поєднанні з тривалістю комплексу QRS > 130 мс) та легкими симптомами (ІІ функціональний клас за класифікацією NYHA) при додаванні препарату до стандартної схеми терапії. Початкова доза еплеренону становила 25 мг один раз на добу, через 4 тижні дозу збільшували до 50 мг один раз на добу, якщо рівень калію в сироватці крові був < 5,0 ммоль/л. Крім цього, якщо розрахована ШКФ становила 30-49 мл/хв/1,73 м2, то еплеренон спочатку призначався в дозі 25 мг через день, після чого доза збільшувалась до 25 мг один раз на добу. Пацієнти отримували еплеренон або плацебо додатково до базової терапії, що включала діуретики, інгібітори АПФ чи блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, бета-блокатори, антитромботичні засоби, ліпідознижувальні препарати та глікозиди наперстянки.
Первинна кінцева точка (смерть із серцево-судинних причин або госпіталізація з приводу серцевої недостатності) та вторинна кінцева точка (смерть з будь-якої причини) в групі еплеренону були досягнуті рідше (відношення ризиків 0,63; 95% ДІ: 0,54-0,74; р < 0,001 та 0,76; 95% ДІ: 0,62-0,93; р = 0,008 відповідно).
Впродовж дослідження було повідомлено про виникнення гіперкаліємії у 11,8% пацієнтів, які отримували еплеренон, та у 7,2% пацієнтів, які отримували плацебо (p < 0,001). Частота гіпокаліємії була статистично значущо нижчою у групі еплеренону в порівнянні з групою плацебо (38,9% в групі еплеренону та 48,4% в групі плацебо, p < 0,0001).Фармакокінетика
Поглинання та розподілення
Абсолютна біодоступність еплеренону невідома. Максимальна концентрація препарату у плазмі досягається приблизно через 2 години. Максимальна концентрація у плазмі (Cmax) та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) змінюються пропорційно дозі у діапазоні 10-100 мг та менш ніж дозопропорційно при застосуванні доз понад 100 мг. Рівноважний стан настає протягом 2 днів від початку лікування. Їжа не впливає на абсорбцію препарату.
Еплеренон зв’язується з білками плазми приблизно на 50 % та головним чином – з альфа-1-кислими глікопротеїнами. Уявний об’єм розподілу еплеренону у рівноважному стані розцінюють як такий, що дорівнює 50 ± 7 л. Еплеренон не схильний до зв’язування з еритроцитами.Метаболізм та виведення
Метаболізм еплеренону переважно здійснюється за рахунок ферменту CYP3A4. У плазмі крові людини не виявлено жодних активних метаболітів еплеренону.
Менш ніж 5 % дози еплеренону виводиться з сечею і калом у вигляді незміненого препарату. Після перорального прийому разової дози радіоактивно міченого препарату приблизно 32 % дози було виведено з організму з калом і приблизно 67 % – з сечею. Період напіввиведення еплеренону становить близько 3‑5 годин. Уявний кліренс з плазми дорівнює приблизно 10 л/год.Застосування особливим групам пацієнтів
Вік, стать та раса. Фармакокінетика еплеренону в дозі 100 мг 1 раз на добу вивчалася у літніх пацієнтів (віком від 65 років), чоловіків та жінок, а також осіб негроїдної раси. Фармакокінетика еплеренону у чоловіків та жінок суттєво не відрізнялася. У пацієнтів літнього віку рівноважні показники Cmax (22 %) та AUC (45 %) були збільшені порівняно з молодими пацієнтами (18-45 років). Рівноважні показники Cmax та AUC у осіб негроїдної раси були знижені відповідно на 19 та 26 % .
Ниркова недостатність. Фармакокінетику еплеренону оцінювали у пацієнтів з різними ступенями порушення ниркової функції та у пацієнтів, які знаходились на гемодіалізі.
У пацієнтів з тяжкою формою ниркової недостатності AUC та Cmax у рівноважному стані були підвищені на 38 % та 24 % відповідно порівняно з контрольною групою. У пацієнтів, які знаходились на гемодіалізі, ці показники були знижені на 26 % та 3 % відповідно порівняно з контрольною групою пацієнтів. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми та кліренсом креатиніну виявлено не було. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»).
Печінкова недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг досліджували у пацієнтів з помірними ураженнями печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П’ю) та порівнювали результати з результатами, отриманими для пацієнтів без порушення функції печінки. Cmax та AUC еплеренону у рівноважному стані були підвищені на 3,6 % та 42 % відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Оскільки досліджень застосування еплеренону для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки не проводили, призначення еплеренону таким пацієнтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Серцева недостатність. У пацієнтів з серцевою недостатністю (класи II-IV за класифікацією NYHA) проводили дослідження фармакокінетики еплеренону, що застосовувався в дозі 50 мг. Значення Cmax та AUC у рівноважному стані у пацієнтів з серцевою недостатністю були на 38 % та 30 % відповідно вищими, ніж у здорових добровольців відповідного віку, маси тіла та статі. Відповідно до цих результатів популяційний аналіз фармакокінетики еплеренону свідчить, що кліренс еплеренону у пацієнтів з серцевою недостатністю не відрізняється від кліренсу цього препарату у здорових добровольців літнього віку.
Показання
Додаток до стандартного лікування із застосуванням бета-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та смертності, пов'язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤40%) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту .
Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та смертності, пов'язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤30%).
Протипоказання
- Чутливість до еплеренону або будь-якої з допоміжних речовин.
- Рівень калію в сироватці крові >5 ммоль/л на час початку лікування.
- Ниркова недостатність тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м2).
- Печінкова недостатність тяжкого ступеня (клас З класифікації Чайлд-Пью).
- Лікування калійзберігаючими сечогінними препаратами, калійвмісними добавками або потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, ритонавіром, нелфінавіром, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» та іншими лікарськими засобами).
- Одночасне застосування еплеренону у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокаторами рецепторів ангіотензину.
- Період годування груддю.
- Дитячий вік
Побічна дія
Інфекції та інвазії: інфекція, пієлонефрит, фарингіт.
З боку крові та лімфатичної системи: еозинофілія.
З боку ендокринної системи: гіпотиреоз.
З боку метаболізму та травлення: гіперкаліємія (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»), гіпонатріємія, зневоднення, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.
З боку психіки: безсоння.
З боку нервової системи: запаморочення, непритомність, біль голови, гіпестезія.
З боку серця: інфаркт міокарда, лівошлуночкова недостатність, фібриляція передсердь, тахікардія.
Порушення з боку судинної системи: гіпотонія, тромбоз артерій кінцівок, ортостатична гіпотензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель.
З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота, запор, блювання, здуття живота.
З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, свербіж, гіпергідроз, ангіоневротичний набряк.
З боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин: м'язові спазми, біль у кістково-м'язовій системі, біль у спині.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
З боку печінки та жовчовивідних шляхів:
холецистит.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.
Загальні розлади: астенія, нездужання.
Лабораторні дослідження: підвищення сечовини крові, підвищення креатиніну, зниження кількості рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.
Особливості застосування
Застосування у період вагітності або годування груддю
Призначати еплеренон вагітним жінкам слід з обережністю. Оскільки потенціал виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, не досліджено, слід ухвалити клінічне рішення про припинення годування груддю або відміну препарату в залежності від важливості препарату для жінки.
Діти
Безпека та ефективність застосування еплеренону для лікування дітей не встановлена. Тому застосування цієї вікової групи пацієнтів не рекомендується.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами
Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами не проводили. Еплеренон не викликає сонливості або порушення когнітивних функцій, але при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення внаслідок лікування.
Передозування
Повідомлень про побічні реакції, пов'язані з передозуванням еплеренону у людини, отримано не було. Очікується, що найімовірнішими проявами передозування у людини будуть гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон неможливо вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Було продемонстровано, що еплеренон ефективно зв'язується з активованим вугіллям. У разі розвитку артеріальної гіпотензії слід розпочинати підтримуюче лікування. При розвитку гіперкаліємії слід розпочинати лікування згідно зі стандартами.
Умови зберігання
Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Склад
діюча речовина: eplerenone;
1 таблетка містить 25 мг або 50 мг еплеренону;
допоміжні речовини: ядро таблетки: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат; покриття: Opadry® Yellow 13B82402 (гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), полісорбат, заліза оксид жовтий (Е 172)).
Пігулки, покриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою.
Medcentre.com.ua Медичний інформаційний ресурс 
