Фармакодинамика
Эплеренон является относительно селективным препаратом связывания рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению с связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующего в регулировании АД и патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон приводит к стойкому увеличению уровней ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.
В ходе исследований различных доз эплеренона при хронической сердечной недостаточности (II – IV функциональный класс по NYHA) добавление эплеренона в стандартную терапию приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона.
Лечение эплереноном у пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), осложненным дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, приводило к существенному увеличению уровня альдостерона. Длительное лечение эплереноном в дозе от 25 до 50 мг/сут под контролем уровня калия, начатое через 3-14 дней после острого ИМ у больных с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности дополнительно к стандартному лечению (аспирин, бета-блокатор, ингибитор АПФ, нитрат, петлевой диуретик, ингибитор ГМК-КоА-редуктазы), оказалось эффективным в снижении смертности по всем причинам и предотвращении сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая эффективность эплеренона в первую очередь была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения пациентов в возрасте от 75 лет изучена недостаточно. Снижение или стабилизацию функционального класса сердечной недостаточности по классификации NYHA в группе, получавшей эплеренон, отмечали у статистически значимо большего процента пациентов, чем в группе, получавшей плацебо.
Частота гиперкалиемии составляла 3,4% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 2% в группе, получавшей плацебо (p<0,001). Частота гипокалиемии составляла 0,5% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 1,5% в группе, получавшей плацебо (p<0,001).
У 147 здоровых добровольцев в ходе фармакокинетических исследований электрокардиографических изменений не было обнаружено устойчивого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.
Исследовано влияние эплеренона на частоту госпитализации и выживаемости у пациентов с систолической сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка ≤ 30% или ≤ 35% в сочетании с длительностью комплекса QRS > 130 мс) и легкими симптомами (II функциональный класс по классификации).
к стандартной схеме терапии. Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки, через 4 недели дозу увеличивали до 50 мг 1 раз в сутки, если уровень калия в сыворотке крови был <5,0 ммоль/л. Кроме того, если рассчитанная СКФ составляла 30-49 мл/мин/1,73 м2, то эплеренон вначале назначался в дозе 25 мг через день, после чего доза увеличивалась до 25 мг один раз в сутки. Пациенты получали эплеренон или плацебо дополнительно к базовой терапии, включающей диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы, антитромботические средства, липидоснижающие препараты и гликозиды наперстянки.
Первичная конечная точка (смерть по сердечно-сосудистым причинам или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) и вторичная конечная точка (смерть по какой-либо причине) в группе эплеренона были достигнуты реже (отношение рисков 0,63; 95% ДИ: 0,54- 0,74;р<0,001 и 0,76;95% ДИ: 0,62-0,93;р = 0,008 соответственно).
В ходе исследования было сообщено о гиперкалиемии у 11,8% пациентов, получавших эплеренон, и у 7,2% пациентов, получавших плацебо (p < 0,001). Частота гипокалиемии была статистически значительно ниже в группе еплеренона по сравнению с группой плацебо (38,9% в группе еплеренона и 48,4% в группе плацебо, p<0,0001).
Фармакокинетика
Поглощение и распределение
Абсолютная биодоступность эплеренона неизвестна. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10-100 мг и менее дозопропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней после начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.
Эплеренон связывается с белками плазмы приблизительно на 50% и главным образом с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения эплеренона в равновесном состоянии расценивают как равный 50 ± 7 л. Эплеренон не подвержен связыванию с эритроцитами.
Метаболизм и выведение
Метаболизм еплеренона предпочтительно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено никаких активных метаболитов эплеренона.
Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в виде неизмененного препарата. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченого препарата около 32% дозы было выведено из организма с калом и примерно 67% - с мочой.
Период полувыведения эплеренона составляет около 3-5 часов. Воображаемый клиренс из плазмы составляет примерно 10 л/час.
Применение специальных групп пациентов
Возраст, пол и роса. Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (возраст от 65 лет), мужчин и женщин, а также лиц негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин существенно не отличалась. У пациентов пожилого возраста равновесные показатели Cmax (22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с молодыми пациентами (18-45 лет). Равновесные показатели Cmax и AUC у лиц негроидной расы были снижены соответственно на 19 и 26%.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе.
У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38% и 24% по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26% и 3% по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не было выявлено. Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и сравнивали результаты с результатами, полученными для пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6% и 42% соответственно (см. «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II-IV по классификации NYHA) проводилось исследование фармакокинетики эплеренона, применявшегося в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38% и 30% соответственно выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам, популяционный анализ фармакокинетики эплеренона свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.
Показания
Дополнение к стандартному лечению с применением бета-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%).
Противопоказания
- Чувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ.
- Уровень калия в сыворотке крови> 5 ммоль/л на момент начала лечения.
- Почечная недостаточность тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2).
- Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
- Лечение калийсберегающими мочегонными препаратами, калийсодержащими добавками или мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавиром, нелфинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Одновременное применение эплеренона в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина.
- Период кормления грудью.
- Детский возраст.
Побочные действия
Инфекции и инвазии: инфекция, пиелонефрит, фарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз.
Со стороны метаболизма и пищеварения: гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны психики: бессонница.
Со стороны нервной системы: головокружение, обморок, головная боль, гипестезия.
Со стороны сердца: инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Со стороны сосудистой системы: гипотония, тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, запор, рвота, вздутие живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, гипергидроз, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: мышечные спазмы, боли в костно-мышечной системе, боль в спине.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Общие расстройства: астения, недомогание.
Лабораторные исследования: повышение мочевины крови, повышение уровня креатинина, снижение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы крови.
Особенности применения
Применение в период беременности или кормления грудью
Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не исследован, следует принять клиническое решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата в зависимости от важности препарата для женщины.
Дети
Безопасность и эффективность применения эплеренона для лечения детей не установлена. Поэтому применение этой возрастной группе пациентов не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении автотранспортом или работе с механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения вследствие лечения.
Передозировка
Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у человека, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было продемонстрировано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углем. В случае развития артериальной гипотензии следует начинать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение согласно стандартам.
Условия хранения
Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Состав
- действующее вещество: eplerenone;
- 1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг эплеренона;
- другие составляющие: ядро таблетки: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; покрытие: Opadry® Yellow 13B82402 (гипромелоза, макрогол, титана диоксид (Е 171), полисорбат, железа оксид желтый (Е 172)).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
