Эволюция оральных контрацептивов:от эновида до наших дней

Александр Леонидович Тихомиров, Чезаре Георгиевна Олейник
Кафедра акушерства и гинекологии МГМСУ

Одним из наиболее значимых научных достижений прошлого века признано открытие синтеза женских половых стероидов – гормонов, отвечающих за репродуктивную функцию. Открытие половых гормонов стало новым этапом в развитии контрацепции. О фармакологических свойствах современных контрацептивных препаратов и их особенностях рассказывают проф. кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ, докт. мед. наук Александр Леонидович ТИХОМИРОВ и канд. мед. наук Чезаре Георгиевна ОЛЕЙНИК.

Таблица. Биологическое действие некоторых прогестагенов
PDF-документ, 22 КБ >>

С момента, когда впервые в 1923 г. австрийский физиолог Ludwig Haberlant предложил использовать гормоны для “гормональной стерилизации”, и до появления в 1961 г. первого, одобренного Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США противозачаточного средства Enovid, содержащего 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрелацетата, прошло 38 лет. Внедрение в клиническую практику оральных контрацептивов (ОК) связано с именем американского ученого G. Pincus (1960), который показал, что комбинированные эстроген-гестагенные препараты подавляют овуляцию у 100% женщин.

История существования ОК характеризуется непрерывным развитием, поиском новых средств. В процессе усовершенствования менялся их количественный и качественный состав. Первые ОК, применявшиеся в 60-е гг., содержали высокие дозы как эстрогенов, так и прогестагенов. Наличие у эстрогенов способности повышать активность прокоагуляционных факторов системы гемостаза негативно сказывалось на переносимости препаратов и сопровождалось значительной частотой развития тромбозов и тромбофлебита, увеличением риска смерти на 40% у женщин, принимавших ОК.

Снижение дозы этинилэстрадиола до 50 мкг значительно уменьшило число этих побочных эффектов (Inman W. et al., 1990). Однако последние данные показывают, что гестагены также играют роль в возникновении осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому исследователи пришли к выводу, что целесообразно снижение дозы обоих гормонов. Особого внимания заслуживают прогестагены нового поколения: гестоден, дезогестрел, норгестимат. Высокое сродство к рецепторам прогестерона позволило использовать их в низких дозах для надежной контрацепции. Основное достоинство этих препаратов заключается в незначительном воздействии на липидный спектр крови, что позволяет обеспечить практически полную безопасность современных низкодозированных ОК с учетом противопоказаний к их применению. Стало очевидным, что для надежной контрацепции нет необходимости в использовании высоких доз стероидных компонентов, а метаболические и другие неблагоприятные влияния на функциональное состояние различных органов и систем женского организма значительно уменьшаются при снижении дозы стероидов в ОК. В настоящее время дозы эстрогенного компонента в контрацептивах снижены в 3-5 раз, а гестагенного в 5—20 раз по сравнению с монофазными контрацептивами первого поколения. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстрогенного компонента в комбинированных оральных контрацептивах (КОК) не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола. Однако даже еще большее снижение дозы — до 20 мкг не оказывает существенного влияния на качество подавления овуляции (снижение уровней лютеинизирующего гормона, прогестерона и эстрадиола).

Наибольшее распространение получили КОК. Они являются самым популярным методом контрацепции во всех странах мира.

Механизм действия КОК достаточно сложен. На сегодняшний день общепризнанным является утверждение о действии КОК на 5 различных уровнях: прямого на ЦНС и опосредованного – на яичники, маточные трубы, цервикальную слизь и эндометрий.

Во-первых, КОК действуют центрально на уровне гипоталамо-гипофизарной системы. Известно, что эстрогенный компонент КОК, являющийся супрессором овуляции, подавляет циклическую секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, снижая в дальнейшем секрецию гонадотропного фолликулостимулирующего гормона, что приводит к снижению овариальной активности и созреванию фолликулов. В результате такого действия эстрогенов отсутствует и циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови. Как следствие этого, не происходит стимуляции пика лютеинизирующего гормона в середине цикла, что вместе с отсутствием зрелых фолликулов и обусловливает подавление овуляции. Рядом исследований показана также корреляция между способностью стероидов активировать обмен дофамина в дофаминергических нейронах тубероинфундибулярной зоны гипоталамуса и их свойством блокировать овуляцию (Fuxe K. et al., 1971). Эти данные позволяют рассматривать КОК как препараты нейротропного действия.

Во-вторых, КОК оказывают непосредственное влияние на яичники (“овариальный механизм действия”). Секреция эстрогенов снижается в два раза. Содержание в плазме эстрадиола очень низкое и обычно соответствует ранней пролиферативной фазе. Внешний вид яичников сходен с таковым у постменопаузальных женщин – они уменьшены в размерах и содержат много атретических фолликулов. Прямое действие КОК на яичник доказывается тем, что на фоне их приема нарушается ответная реакция на введение экзогенных гонадотропинов и, как правило, исчезают фолликулярные кисты.

В-третьих, под влиянием КОК замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

В-четвертых, под влиянием КОК снижается содержание сиаловой кислоты в слизи цервикального канала, что способствует изменению ее биохимических свойств. Слизь становится более вязкой и резистентной для пенетрации сперматозоидов.

В-пятых, КОК могут влиять на эндометрий, нарушая имплантацию бластоцисты. Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе, и в нем появляется преждевременная секреторная трансформация желез, а иногда и атрофические изменения; в строме отмечается децидуальноподобная трансформация.

При воздействии КОК на эндометрий стромальный компонент всегда преобладает над железистым. Железы не достигают полного развития, как это имеет место в нормальном менструальном цикле, что приводит к появлению абортивной секреции в эпителии. Подвергается значительным изменениям и сосудистая сеть эндометрия: полностью угнетается развитие спиральных артерий, а вместо них развивается разветвленная сеть капилляров, особенно в поверхностных слоях слизистой матки. Все эти изменения приводят к тому, что эндометрий становится малопригодным для имплантации и развития бластоцисты.

Гормональные контрацептивы влияют также и на другие системы организма, оказывая биохимическое, метаболическое и иммунологическое действие.

На сегодняшний день особое место в исследовании КОК занимает гестагенный компонент.

Эффективность прогестагенов определяется по следующим параметрам: способности блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Прогестагены наряду с гестагенным влиянием обладают и другими биологическими эффектами.

На сегодняшний день особое место среди гестагенов, входящих в состав КОК, занимают прогестагены третьего поколения. Среди них имеются различия, но не столь существенные. Основным отличием является расположение отдельных восстановительных боковых цепочек основной молекулы стероида. Гестоден, входящий в состав микродозированных КОК, – это один из новых прогестагенов третьего поколения. Этот прогестаген, с высокой прогестагенной активностью при пероральном введении, обладает также и высокой селективностью. Двойная связь в положении С15 у гестодена увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с рецепторами тестостерона. Поступая в кровь, а затем к органам и тканям женского организма, все стероиды связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д.

и оказывают свое биологическое действие. Выраженность того или иного действия обусловлена различным сродством прогестагенов к рецепторам того или иного стероида. Как гестоден, так и дезогестрел более селективны в отношении рецепторов прогестерона и обладают меньшим антиэстрогенным действием по сравнению с левоноргестрелом (Loudon N.,1991).

По сравнению с другими гестагенами (дезогестрел, норгестимат) гестоден является наиболее активным. Он не метаболизируется при первичном прохождении через печень, обладает 100%-ной биодоступностью и по своим эффектам наиболее близок к естественному прогестерону. Иными словами, весь принимаемый гестоден поступает в системный кровоток, что позволяет избежать как недостатка, так и превышения оптимальной дозировки и соответственно устранить зависимость действующей концентрации гестагена от скорости обменных процессов, которая определяется целым рядом факторов (особенностями питания, временем суток, психоэмоциональным состоянием и др.).

Как и левоноргестрел, прогестагены третьего поколения входят в группу прогестагенов под названием “гонаны” (производные 19-нортестостерона, обладающие остаточной андрогеничностью). Гестоден обладает большей способностью связываться с рецепторами прогестерона (следовательно, и подавлять овуляцию) по сравнению с левоноргестрелом, хотя различия между этими двумя прогестагенами в отношении способности связываться с глобулином, связывающим половые стероиды, а следовательно, и в степени андрогеничности, не столь уж и велики.

Все же гестоден обладает не только большей прогестагенной активностью по сравнению с левоноргестрелом, но и существенно меньшей андрогеничностью. Это подтверждается анализом изменений уровней холестерина ЛПВП и соотношением ЛПВП/ЛПНП в многочисленных исследованиях, посвященных КОК, содержащим гестоден.

Отношение между процентом связывания прогестагенов с прогестероновыми рецепторами и уровнем их связывания с рецепторами андрогенов называется индексом селективности. Некоторые исследования прогестероновых рецепторов in vitro как на человеке, так и на мышах показали, что связывание норэтинодрона и левоноргестрела (прогестагенов первого и второго поколений) на 80 и 40% ниже, чем гестодена. А связывание гестодена с андрогенными рецепторами ниже, чем у левоноргестрела (прогестагена второго поколения).

Итак, гестоден обладает выраженным гестагенным действием, чуть меньшим антиэстрогенным действием, практически не оказывает андрогенного эффекта и у него не обнаружен эстрогенный эффект.

В настоящее время более 90% женщин, применяющих КОК, используют именно низко- и микродозированные КОК, в состав которых входят прогестагены третьего поколения. Среди них одним из перспективных можно считать современные КОК, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Такие КОК не оказывают клинически значимого влияния на метаболизм, характеризуются высокой контрацептивной надежностью и безопасностью, хорошим контролем менструального цикла и низкой частотой побочных эффектов при длительном применении.

Статья опубликована в журналеФармацевтический вестник