Инновационный оральный контрацептив Клайра® и его возможности

В течение более 30 лет учёные работали над созданием контрацептива с эстрогеном, идентичным натуральному. Сегодня женщины получили возможность надёжной защиты от нежелательной беременности с минимальным влиянием на организм.

В настоящее время, несмотря на заметные успехи контрацептивной революции искусственное прерывание беременности продолжает оставаться пространённым методом регулирования рождаемости в России. Масштабы совершаемых в России ежегодно абортов остаются ужасающими: соотношение количества родов к числу абортов практически составляет один к одному – на каждые 1,7 млн родов приходится 1,1 млн абортов.

Современные комбинированные (эстроген-гестагенные) гормональные контрацептивы (КОК) обладают рядом преимуществ по сравнению с другими методами контрацепции: не только предупреждают непланируемую беременность и ее осложнения, но и регулируют менструальный цикл, оказывают терапевтическое воздействие при дисменорее, менорагии, синдроме поликистозных яичников, акне, предменструальном синдроме (ПМС), анемии; сохраняют овариальный запас, а также снижают риск развития рака яичника, эндометрия, колоректального рака.

С 40–50-х гг., когда было открыто контрацептивное влияние прогестагенов, стало известно, что дополнительное введение эстрогена значительно улучшает контроль менструального цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приёме КОК) и поддерживает пролиферацию эндометрия. Также применение эстрогена необходимо для замещения эндогенного эстрадиола, выработка которого снижается на фоне приема оральных контрацептивов.

С тех пор с целью снижения возможных рисков и минимизации побочных эффектов ведется непрерывная работа по оптимизации эстрогенного компонента: уменьшение дозировки и поиск возможности замены синтетического этинилэстрадиола на натуральный эстроген .

За прошедшие 50 лет дозы синтетического эстрогена были снижены с 50 мкг до всего лишь 15 мкг ЭЭ. Эти КОК с «ультранизкой дозировкой» сохраняют свою контрацептивную эффективность.

Однако, содержание этинилэстрадиола обуславливает некоторые изменения в метаболизме липидов, гемостазе и влияние на углеводный обмен.

Вышеперечисленные недостатки и необходимость минимизации побочных эффектов явились причиной поиска «альтернативных» методов оральной контрацепции.

Исследовательская работа проводилась и в отношении применения эстрогенового компонента, приближенного к физиологическому эстрогену, и в отношении поиска новых прогестагенов, которые являются более специфичными к «органам-мишеням», вызывают меньше нежелательных побочных эффектов и обеспечивают эффективное ингибирование овуляции.

Результатом серьезной научной работы и многочисленных клинических исследований является новый комбинированный оральный контрацептив Клайра® (компании Bayer), обеспечивающий надежную контрацепцию и хороший контроль цикла при минимальном влиянии на организм. Препарат распространяется во многих странах Европы с мая 2009 г. (под торговой маркой Qlaira®), а также доступен за пределами Европы (Qlaira®) и в США (Natazia™).

Клайра® содержит эстрадиола валерат и диеногест в режиме динамических дозировок:

- эстрадиола валерат (Э2В) в слизистой оболочке кишечника быстро гидролизируется до эстрадиола – эстрогена, полностью идентичного эндогенному.

Применение динамических дозировок приводит к достижению стабильных сывороточных концентраций эстрадиола, аналогичных наблюдаемым в ранней фолликулярной фазе спонтанного менструального цикла [8] .

- диеногест (ДНГ) является высокоэффективным метаболически нейтральным прогестином IV поколения, обладающим мощным влиянием на эндометрий при минимальном влиянии на другие системы. В дозировках 2 мг ДНГ ингибирует овуляцию, главным образом, благодаря селективному периферическому влиянию на гранулезные клетки яичника вместо централизованного подавления гонадотропинов, оказывает мощное антипролиферативное действие на эндометрий.

ДНГ лишен андрогенного или глюкокортикоидного действия, но обладает антиандрогенным действием [9,10], которое клинически ведёт к уменьшению андрогензависимых симптомов (акне, себореи, гирсутизма).

Клайра® содержит 26 активных таблеток, плюс две таблетки плацебо, что в целом при режиме приёма 1 таблетки в день составляет 28-дневный курс:

- первые 2 таблетки содержат 3 мг Э2В для первичного воздействия на эндометрий - последующие 5 таблеток содержат 2 мг Э2В и 2 мг ДНГ

- 17 таблеток, содержат 2 мг Э2В и 3 мг ДНГ

- 2 таблетки, содержат 1 мг Э2В

- 2 таблетки - плацебо.

Такой инновационный режим дозирования получил название «режим динамических дозировок», а точность дозировки обоих гормональных компонентов препарата подобрана с учётом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла с тем, чтобы обеспечивать надежную контрацепцию при минимальном влиянии на организм.

Рис. 1. Уникальный динамический дозовый режим Клайры®

Эффективность препарата Клайра® была продемонстрирована в различных клинических исследованиях.

Результаты обобщенного анализа трех крупных исследований, проведенных в Северной Америке и Европе, впервые были представлены на 8 Конгрессе Европейского общества гинекологов 10-13 сентября 2009 г.: Рим, Италия. Одно из них - Европейское исследование (открытое, несравнительное) по изучению Индекса Перла (количество беременностей на 100 женщино-лет приема) (n=1377, 18-50 лет) в течение 20 циклов. Второе (открытое, несравнительное) проводилось – в Северной Америке (n=490, 18-50 лет) в течение 28 циклов (изучались случаи незапланированной беременности). Третье исследование (двойное слепое рандомизированное) проводилось в течение 7 циклов в странах Европы с участием женщин в возрасте от 18 до 50 лет, принимавших Э2В/ДНГ (n=399) или активный препарат сравнения этинилэстрадиол/левоноргестрел (ЭЭ/ЛНГ) (n=399).

В совокупности в трех исследованиях Э2В/ДНГ получали 2226 женщин. Обобщенный анализ трех исследований свидетельствует о том, что Клайра обеспечивает надежный контрацептивный эффект у женщин в возрасте 18-50 лет. Индекс Перла находился в том же диапазоне, что и при применении традиционных ОК на основе этинилэстрадиола [4].

Э2В/ДНГ хорошо переносился и имел приемлемый профиль характера кровотечений у женщин в возрасте 18-50 лет, что подтверждает результаты исследования и указывает на более кратковременный и легкий характер кровотечений при применении Э2В/ДНГ, по сравнению с ЭЭ/ЛНГ.

В практике врача – гинеколога, применяющего КОК, немаловажным является контроль препарата над менструальным циклом, в случае недостаточности которого нередко возникает необходимость в смене КОК. В рандомизированном двойном слепом исследовании оценивался уровень контроля над циклом и безопасность Э2В/ДНГ в сравнении с монофазным контрацептивом ЭЭ/ЛНГ [5].

В течение 7 циклов терапии средняя продолжительность кровотечений при отмене препарата была несколько ниже у женщин, принимавших Э2В/ДНГ (от 4,1 до 4,7 дней), по сравнению с женщинами, принимавшими ЭЭ/ЛНГ (от 5,0 до 5,2 дней). В случае, когда кровотечения имели место, максимальная интенсивность кровотечений в группе женщин, принимавших Э2В/ДНГ, при отмене препарата чаще выражалась как мажущие выделения или легкое кровотечение, а у женщин, принимавших ЭЭ/ЛНГ, уровень интенсивности был чаще нормальным или высоким.

В целом пропорция женщин с межменструальными кровотечениями в рамках цикла была сравнима в двух группах терапии. Кровотечения возникали приблизительно у 14% женщин, принимавших Э2В/ДНГ (в диапазоне от 10,5% до 18,6% в течение 7 циклов терапии) и приблизительно у 12% женщин, принимавших ЭЭ/ЛНГ (от 9,9% до 17,1% в течение 7 циклов терапии). Приемлемый уровень контроля цикла, а также эффективное подавление овуляции достигнуты благодаря сочетанию ДНГ и Э2В в многофазном режиме с пошаговым снижением дозы эстрогена и пошаговым повышением

дозы прогестина, а также сокращенным 2-х дневным безгормональным интервалом в 28"дневном цикле.

Применение КОК связывают с изменением гистологических параметров эндометрия, характеризуемых подавлением роста и дифференцировки железы.

Подобные изменения приводят к атрофичному или неактивному эндометрию у 60-70% пациенток [6,7].

Опубликованы данные клинического исследования по оценке воздействия на эндометрий Э2В/ДНГ у женщин в возрасте 18-50 лет, в том числе в пременопаузе, т.е. включая женщин старшего возраста, у которых с большей степенью вероятности может развиться нарушение в эндометрии. Гистологические параметры эндометрия продемонстрировали хороший антипролиферативный эффект препарата Э2В/ДНГ [8].

Препарат Клайра® характеризуется хорошей переносимостью. [9,10,11] (таблица №1).

Таблица №1. Нежелательные реакции на препарат, возникавшие у ≥1% женщин 18-50 лет, участвовавших в трех широкомасштабных исследованиях в Северной Америке и Европе (8 Конгресс Европейского общества гинекологов 10-13 сентября 2009 г.: Рим, Италия.) [12]

Нежелательное явление

n=2266 (%)

Маточные кровотечения

110 (4,9%)

Дискомфорт в области молочной железы

112 (4,9%)

Головная боль

71 (3,1%)

Акне

64 (2,8%)

Изменение массы тела

34 (1,5%)

Аменорея

38 (1,7%)

Дисменорея

38 (1,7%)

Боль в животе

39 (1,7%)

В соответствии с данными клинических исследований нежелательные явления соответствовали аналогичным показателям на фоне терапии КОК, содержащими ЭЭ [13] .

Наибольшие опасения у врачей вызывают влияние КОК на систему гемостаза и липидного обмена.

При приеме КОК показатели гемостаза могут изменяться (обычно в пределах нормы), при этом отмечаются как неблагоприятные эффекты, проявляющиеся снижением концентрации антикоагулянтных и повышением концентрации прокоагулянтных белков, так и благоприятные эффекты – повышение активности системы фибринолиза.

Также могут происходить незначительные атерогенные сдвиги в липидном спектре: увеличивается уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижается уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний

При этом, эстрогены и гестагены в составе ОК обладают комплексным механизмом действия на показатели гемостаза.

Два рандомизированных контролируемых исследования влияния препаратаКлайра® на гемостаз по сравнению с ЛНГ содержащими КОК (моно- и трехфазный), 3-7 циклов показали, что Клайра® оказывает меньшее влияние на маркеры гемостаза.

В первом исследовании женщины в возрасте 18–50 лет рандомизированы в зависимости от применения препарата Клайра® (n=30) или трехфазного ОК (содержащего ЭЭ /LNG (n=28)), открытым методом. Во втором открытом перекрестном исследовании сравнивали эффективность препарата Клайра® и монофазного ОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ЛНГ, в течение 4 циклов с участием 22 женщин в возрасте 19–48 лет.

Результаты исследований свидетельствовали, что препарат Клайра практически не оказывает влияния на гемостазиологические и метаболические параметры. Несмотря на то что при применении препарата Клайра® и ОК сравнения, содержащих ЭЭ/ЛНГ, изменения были небольшими и в основном не превышали норму, влияние препарата Клайра на различные гемостазиологические и метаболические параметры было менее выраженным.

[16, 17,18].

В нескольких исследованиях изучались метаболические изменения после применения препарата Клайра® по сравнению с другими КОК. Открытое, рандомизированное контролируемое исследование было посвящено изучению воздействия препарата Клайра® по сравнению с трехфазным КОК, содержащим ЭЭ и ЛНГ, на липиды плазмы и гемостатические параметры в течение семи циклов. В целом

использование Клайра® приводило к более благоприятному липидному профилю, чем использование трехфазного КОК. Уровень ЛПВП, который существенно снижает риск атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний) в группе препарата Клайра® увеличился на 7,9% к 7-му циклу по сравнению с первоначальными данными, в то время как в группе, которая использовала трехфазный препарат, он уменьшился на 2,3% (p=0,055). Оба препарата имели сходное влияние на другие липидные параметры.

Таким образом, препарат Клайра® практически не оказывает влияния на гемостазиологические и метаболические параметры.

Заключение

Разработки инновационных контрацептивных препаратов привели к появлению нового орального контрацептива Клайра® , характеризующегося высокой надёжностью при минимальном влиянии на организм. Отличиями и преимуществами Клайры являются:

Эстрогенный компонент, идентичный натуральному эстрогену - эстрадиола валерат (Э2В) Диеногест- мощный селективный прогестаген IV поколения с переферическим действием Уникальный режим «динамических дозировок», подобранных в соответствии с физиологическим менструальным циклом Высокий контрацептивный эффект и хороший контроль над циклом Хорошая переносимость препарата и высокая степень удовлетворённости пациентками Практически не оказывает прокоагулянтного действия на систему гемостаза, снижает уровень ЛПНП и повышает уровень ЛПВП, улучшая их соотношение по сравнению с другими ОК.

Список используемой литературы:

Zeun S, Lu M, Uddin A, et al. Pharmacokinetics of an oral contraceptive containing oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 2009; 14: 221–32. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception 2000; 62: 29–38. Oettel M, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(Suppl. 1): 2–13. Huber J. Et al. Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000 Mar;5(1):25-34. Parke S., Makalova D., Ahrendt H., Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception. 2009 Nov;80(5):436-44. Epub 2009 May 13. Anderson FD, Feldman R, Reape KZ. Endometrial effects of a 91-day extended-regimen oral contraceptive with low-dose estrogen in place of placebo. Contraception 2008; 77: 91–6. Ludicke F, Johannisson E, Helmerhorst FM, et al. Effect of a combined oral contraceptive containing 3 mg of drospirenone and 30 microg of ethinyl estradiol on the human endometrium. Fertil Steril 2001; 76: 102–7. Palacios S, Wildt L, Parke S, et al. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): a Phase III trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 149: 57–62. The safety and contraceptive efficacy of a 24-day low-dose oral contraceptive regimen containing gestodene 60 microg and ethinylestradiol 15 microg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(Suppl. 2):9–15. Ahrendt HJ, Nisand I, Bastianelli C, et al. Efficacy, acceptability and tolerability of the combined contraceptive ring, NuvaRing, compared with an oral contraceptive containing 30 microg of ethinyl estradiol and 3 mg of drospirenone. Contraception 2006;74(6):451–7. Bachmann G, Sulak PJ, Sampson_Landers C, Benda N, Marr J. Efficacy and safety of a low-dose 24_day combined oral contraceptive containing 20 micrograms ethinylestradiol and 3 mg drospirenone. Contraception 2004;70(3):191–8. Ahrendt et al. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception 2009 Nov;80(5):436-44. Bachmann G, Sulak PJ, Sampson-Landers C, et al. Efficacy and safety of a low-dose 24-day combined oral contraceptive containing 20 micrograms ethinylestradiol and 3 mg drospirenone. Contraception 2004; 70(3): 191–8. Cano A., van Baal W.M. The mechanisms of thrombotic risk induced by hormone replacement therapy/Maturitas. – 2001. – P. 17–38. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиншина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. – М.: МИА, 2007. –С. 942–944, 963–966. Линников В.И., Бондаренко Н.И. Влияние оральных контрацептивов на систему гемостаза и метаболизм липидов. Здоровье женщины 2011;№4 (60)/:116-117. Klipping C et al. Hemostatic Effects of a Novel Estradiol-Based Oral Contraceptive: An Open-Label, Randomized, Crossover Study of Estradiol Valerate/Dienogest versus Ethinylestradiol/Levonorgestrel. Drugs R D. 2011;11(2):159-70. Parke S, Nahum GG, Mellinger U, et al. Metabolic effects of a new four-phasic oral contraceptive containing estradiolvalerate and dienogest. Obstet Gynecol 2008; 111: 12–3S.

Обзор подготовлен врачом-гинекологом, к.м.н. Сидоровой Н.Г.