Роль антагонистов кальция в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Профессор С.Ю. Марцевич
ГНИЦ профилактической медицины Минздрава РФ, Москва

Антагонисты кальция – большая и неоднородная группа препаратов, которые объединяет их способность блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, миокарде, проводящей системе сердца. Их используют в кардиологии с середины 70–х гг. XX века. Вследствие высокой эффективности и небольшого спектра противопоказаний к их назначению антагонисты кальция быстро завоевали популярность среди врачей и больных и к середине 90–х годов стали одними из самых часто назначаемых препаратов в кардиологии.

В последние несколько лет, однако, возникла ожесточенная дискуссия по поводу безопасности длительного применения антагонистов кальция, которая привела к некоторой переоценке роли этих препаратов в лечении сердечно–сосудистых заболеваний.

Классификация

Антагонисты кальция подразделяют на две подгруппы – дигидропиридиновые (нифедипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем). Эти две подгруппы достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно есть различия и в особенностях их применения в клинике.

Кроме того, антагонисты кальция подразделяют на препараты первого и второго поколения. К первому поколению относят обычные таблетки нифедипина, верапамила, дилтиазема, обладающие короткой продолжительностью действия, в связи с чем их необходимо назначать 3 или 4 раза в день. Ко второму поколению антагонистов кальция относят препараты пролонгированного действия, которые можно назначать 2 или даже 1 раз в день. Продление эффекта осуществляется либо за счет использования новых химических веществ, обладающих способностью более длительно циркулировать в крови (например, амлодипин, фелодипин), либо за счет создания специальных лекарственных форм с замедленным и контролируемым высвобождением.

Лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия могут назначаться 1 раз в день и за счет этого значительно более удобны в применении. Они поддерживают на протяжении всех суток достаточно постоянный эффект. Это может оказаться особенно важным в утренние часы, когда эффект короткодействующих лекарственных форм, принятых накануне, уже закончился. Так, показано, что при использовании верапамила пролонгированного действия, содержащего 240 мг препарата в таблетке, в ранние утренние часы влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений достоверно более выражено, чем при использовании обычных таблеток верапамила.

Фармакологические свойства

Дигидропиридиновые антагонисты кальция действуют в первую очередь на периферические сосуды и за счет этого обладают достаточно выраженными вазодилатирующими свойствами. Именно поэтому они обладают способностью снижать артериальное давление и могут использоваться в качестве гипотензивных препаратов. Наличием у дигидропиридиновых антагонистов кальция свойства вызывать дилатацию периферических и коронарных артерий объясняется их антиишемическое действие. В терапевтических дозах дигидропиридиновые антагонисты кальция не влияют на сократимость миокарда. Они не действуют на проводящую систему сердца и поэтому не обладают антиаритмическими свойствами.

Периферические вазодилатирующие свойства недигидропиридиновых антагонистов кальция выражены существенно меньше, чем у дигидропиридиновых антагонистов кальция. Эти препараты в отличие от дигидропиридиновых антагонистов кальция обладают отчетливым отрицательным инотропным действием, а также способностью подавлять активность синусового узла и замедлять атрио–вентрикулярную проводимость.

Важно, что дигидропиридиновые и недигидропиридиновые антагонисты кальция оказывают принципиально разное влияние на тонус симпатической нервной системы. Первые – за счет вазодилатирующего действия рефлекторно увеличивают симпатическую активность, поэтому все они в той или иной степени увеличивают частоту сердечных сокращений.

Это дало повод называть эту подгруппу увеличивающими пульс антагонистами кальция. Недигидропиридиновые антагонисты кальция за счет прямого влияния на синусовый узел и проводящую систему сердца, а также на сократимость миокарда обладают способностью уменьшать тонус симпатической нервной системы и за счет этого уменьшать частоту сердечных сокращений. Поэтому их называют уменьшающими пульс антагонистами кальция. Это последнее свойство сближает эту подгруппу антагонистов кальция с b-адреноблокаторами.

Применение в клинике

Фармакологические свойства антагонистов кальция определяют спектр их клинического применения, а также их побочные и нежелательные эффекты. Все антагонисты кальция используются как гипотензивные препараты при лечении артериальной гипертонии, причем принципиальных различий между дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция в этом плане нет. Дигидропиридиновые антагонисты кальция при лечении артериальной гипертонии обладают определенными преимуществами перед недигидропиридиновыми антагонистами кальция, так как спектр противопоказаний к ним существенно меньше.

Все антагонисты кальция обладают антиангинальным (антиишемическим действием) и поэтому используются для предупреждения приступов стенокардии напряжения у больных ишемической болезнью сердца. Однако между разными препаратами могут быть определенные различия. Так, например, при сравнении эффективности фелодипина (10 мг в сутки) и амлодипина (10 мг в сутки) было показано, что фелодипин вызывал существенно больший прирост продолжительности физической нагрузки до развития приступа стенокардии, чем амлодипин [1].

Все антагонисты кальция в равной степени эффективны при вазоспастической стенокардии. Что касается нестабильной стенокардии, то недигидропиридиновые антагонисты кальция – верапамил и дилтиазем – с успехом используются при этом состоянии, особенно в тех случаях, когда прием b-адреноблокаторов противопоказан.

Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция при нестабильной стенокардии считается противопоказанным, поскольку, по данным ряда исследований [2,3], их назначение (по крайней мере в виде монотерапии) способно ухудшить прогноз заболевания и увеличить риск развития инфаркта миокарда. Аналогично, прием дигидропиридиновых антагонистов кальция нежелателен и при остром инфаркте миокарда (применение недигидропиридиновых антагонистов кальция в остром периоде инфаркта миокарда вполне возможно).

Недигидропиридиновые антагонисты кальция широко используются для лечения различных видов суправентрикулярных нарушений ритма, составляя отдельную группу антиаритмических препаратов. Дигидропиридиновые антагонисты кальция антиаритмической активностью не обладают.

Побочные действия и противопоказания

Побочные действия разных подгрупп антагонистов кальция достаточно сильно отличаются. Для всех дигидропиридиновых антагонистов кальция наиболее характерны побочные действия, связанные с периферической вазодилатацией: сердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара. В редких случаях дигидропиридиновые антагонисты кальция дают так называемое парадоксальное проишемическое действие, провоцируя развитие приступов стенокардии [4]. Как уже говорилось, многие из упомянутых выше побочных действий дигидропиридиновых антагонистов кальция связаны с активацией тонуса симпатической нервной системы.

Необходимо отметить, что выраженность этих побочных эффектов различна у препаратов первого и второго поколения. Последние вызывают их существенно реже, главным образом потому, что при их назначении концентрация препарата в крови нарастает и спадает более плавно, не наблюдается резких подъемов концентрации препарата в крови (а именно в момент таких подъемов происходит максимальное увеличение тонуса симпатической нервной системы). Лишь появление отеков на ногах (явления, связанного с нарушениями капиллярного кровотока) никак не связано с использованной лекарственной формой дигидропиридиновых антагонистов кальция и наблюдается одинаково часто при назначении препаратов первого и второго поколения.

Для замедляющих пульс антагонистов кальция наиболее типичны побочные действия, связанные с их влиянием на проводящую систему сердца. В частности, одно из типичных побочных действий верапамила – появление атрио–вентрикулярной блокады. Верапамил достаточно часто вызывает также запоры, особенно у больных пожилого возраста.

Спектр противопоказаний к назначению также сильно различается для дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция. Принципиально важно, что дигидропиридиновые антагонисты кальция могут быть назначены при ряде состояний, когда противопоказан прием других препаратов. Так, применение дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно при бронхиальной астме, выраженных нарушениях периферического кровотока, сахарном диабете 1 типа, когда противопоказан или нежелателен прием b-адреноблокаторов. Кроме того, есть состояния, когда невозможен прием не только b-адреноблокаторов, но и недигидропиридиновых антагонистов кальция, зато возможен прием дигидропиридиновых антагонистов кальция: выраженная синусовая брадикардия (менее 50 в мин), синдром слабости синусового узла, выраженная степень атрио–вентрикулярной блокады (2–я и более). Понятно, что достаточно часто дигидропиридиновые антагонисты кальция могут стать препаратами «выбора», поскольку прием других препаратов просто невозможен.

Данные доказательной медицины

Как отмечалось выше, высказывались определенные сомнения в отношении безопасности длительного использования антагонистов кальция. Поводом для этого послужили данные нескольких контролируемых исследований, проведенных еще в 80–х гг. XX века, продемонстрировавших, что назначение нифедипина короткого действия больным нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда способно неблагоприятно повлиять на прогноз заболевания. Эти результаты в 1995 г. были обобщены в мета–анализе [5], данные которого без должных оснований были перенесены на всех больных ишемической болезнью сердца, в том числе на больных стабильной стенокардией напряжения.

Крупных исследований по изучению влияния короткодействующих лекарственных форм антагонистов кальция на прогноз жизни больных артериальной гипертонией фактически не проводилось.

Что касается недигидропиридиновых антагонистов кальция, то еще в середине 80–х годов был выполнен ряд исследований, в которых была доказана способность верапамила и дилтиазема снижать вероятность повторного инфаркта миокарда после перенесенного острого инфаркта миокарда.

В 2000 г. в журнале Lancet были опубликованы данные 2 мета–анализов, касавшихся изучения эффективности антагонистов кальция второго поколения у больных артериальной гипертонией. Несмотря на то, отдельные исследования, вошедшие в эти 2 мета–анализа, в значительной степени совпадали, выводы их оказались почти противоположными. В мета–анализе, выполненном M.Pahor и др., пришли к заключению, что антагонисты кальция уступают другим антигипертензивным препаратам первой линии в снижении риска основных осложнений артериальной гипертонии и поэтому не могут рекомендоваться в качестве препаратов первого ряда для лечения этого заболевания [6]. Авторы же другого мета–анализа утверждают, что антагонисты кальция ни в чем не уступают по эффективности и безопасности гипотензивным препаратам других групп и, более того, вместе с ингибиторами АПФ должны рассматриваться, как препараты первой линии в лечении артериальной гипертонии [7].

Следует сказать, что процедура мета–анализа, включающего достаточно разнородные исследования, достаточно субъективна, что, по–видимому, и объясняет разноречивость получаемых результатов. Применительно к антагонистам кальция можно полагать, что тщательный анализ отдельных исследований, скорее всего, даст более верную информацию об эффективности и безопасности их длительного использования, чем данные того или иного мета–анализа.

Если ориентироваться на рандомизированные исследования, в которых участвовали более 1000 больных, то таких исследований с антагонистами кальция второго поколения на сегодняшний день, по нашим данным, выполнено лишь 6.

Из них в двух исследованиях использовали уменьшающие пульс антагонисты кальция (верапамил – VHAS – Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study, дилтиазем – NORDIL – The Nordic Diltiazem Study), а в 5 использовали дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин – INSIGHT – Intervention as a Goal in Hypertension Treatment, амлодипин – ALLHAT – Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, фелодипин – HOT – Hypertension Optimal Treatment, нитрендипин – Syst–Eur – Systolic hypertension in Europe, фелодипин или израдипин –STOP–2 – The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2).

Ни в одном из указанных выше исследований не было выявлено принципиальных различий во влиянии на «конечные точки» между антагонистами кальция и другими препаратами, если же эффект антагонистов кальция сравнивался с плацебо (исследование Syst–Eur), то антагонисты кальция обладали несомненными преимуществами (нитрендипин в исследовании Syst–Eur снижал частоту инсультов на 42%) [8].

Принципиально важные результаты, касающиеся общих подходов к лечению артериальной гипертонии, были получены в исследовании HOT [9], в котором в качестве базовой терапии использовался препарат фелодипин. В нем было продемонстрировано, что наименьшая частота сердечно–сосудистых осложнений наблюдалась в подгруппе больных, у которых достигалось снижение диастолического АД до 82,6 мм рт. ст., а систолического АД – до 138,8 мм рт. ст. Результаты этого исследования в значительной степени определили те критерии эффективного лечения артериальной гипертонии, которые используются в большинстве международных и национальных рекомендаций (в том числе и Российских) по лечению этого заболевания.

Заключение

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматриватьантагонисты кальция как одни из основных препаратов, использующихся для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Их применение, безусловно, должно быть строго дифференцированным и учитывать точный диагноз у конкретного больного и особенности течения болезни. В ряде случаев, когда противопоказан прием ряда других препаратов, антагонисты кальция могут стать «препаратами выбора». Следует помнить также и о том, что антагонисты кальция – неоднородная группа препаратов, и что поэтому имеются особенности использования каждого из препаратов, входящих в эту группу.

Литература:

1. Corradi L., Colombo G., Ravera E., Lotto A. Clinical interest of once–daily felodipine extended–release in patients with mixed and exertional angina. Results of a double–blind crossover study versus amlodipine. Clin. Drug. Invest. 1995; 9: 324 – 333.).

2. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double–blind placebo–controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 – 413.

3. Goulbourt U., Behar S., Reicher–Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 345 – 353.

4. Jariwalla A.G., Anderson E.G. Production of ischaemic cardiac pain by nifedipine. Br. Med. J. 1978; 1: 1181–1183.

5. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326–1331.

6. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first–line antihypertensive therapies: a meta–analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000;356:1949–1954.

7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE–inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 200;355:1955–1964.

8. Staessen J., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757–764.

9. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755–1762.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.