Залтрап - противоопухолевый препарат. Афлиберцепт.
Абсорбция
В доклинических моделях опухолей биологически активные дозы афлиберцепта находились в соответствии с теми, которые необходимы для создания циркулирующих концентраций свободного афлиберцепта, превышающего ФРЭС-связанный афлиберцепт (фактор роста эндотелия сосудов).
Циркулирующие концентрации ФРЭС-связанного афлиберцепта увеличиваются с дозой афлиберцепта до тех пор, пока большая часть ФРЭС не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводило к зависимым от дозы увеличениям концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта, но только небольшим дальнейшим увеличениям концентрации ФРЭС-связанного афлиберцепта.
У пациентов Залтрап вводился в дозе 4 мг/кг внутривенно каждые две недели, в течение которых имелось превышение свободного циркулирующего афлиберцепта по сравнению с ФРЭС-связанным афлиберцептом.
При рекомендованном режиме доз 4 мг/кг каждые две недели, ко второму циклу лечения концентрации свободного афлиберцепта приближались к уровням устойчивого состояния фактически без кумуляции (отношение накопления 1,2 в стационарном состоянии по сравнению с первым применением).
Распределение
Объем распределения свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет приблизительно 8 литров.
Биотрансформация
Исследования метаболизма с применением афлиберцепта не проводились, поскольку он является протеином. Предполагается, что афлиберцепт распадается на малые пептиды и отдельные аминокислоты.
Выведение
Свободный афлиберцепт в первую очередь выводится путем связывания с эндогенным ФРЭС, образуя стабильный, инертный комплекс. Как в случае с другими большими протеинами, предполагается, что как свободный, так и связанный афлиберцепт выводится медленнее путем других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.
При дозах более 2 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта составлял приблизительно 1,0 л/день с конечным периодом полувыведения 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почечным путем, по этой причине предполагается, что выведение афлиберцепта почками является минимальным.
Линейность/нелинейность
По причине опосредованного органом-мишенью распределения лекарственного средства свободный афлиберцепт проявляет более быстрый (нелинейный) клиренс при дозах менее 2 мг/кг, по всей вероятности, по причине высокой аффинности связывания афлиберцепта с эндогенным ФРЭС.
Линейный клиренс, наблюдаемый при диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг, по всей вероятности, обусловлен ненасыщаемыми биологическими механизмами выведения, такими как катаболизм протеина.Другие особые популяции
Пол. Пол являлся наиболее значимой ковариатой для объяснения изменчивости индивидуальных значений клиренса свободного афлиберцепта и объема клиренса на 15,5% больше, а также объема распределения на 20,6% больше у мужчин, чем у женщин. Эти различия не влияют на воздействие по причине назначения доз, исходя из веса, и отсутствия модификации доз на основании пола.
Вес. Вес оказывал воздействие на клиренс свободного афлиберцепта и объем распределения, приводя к 29% увеличению воздействия афлиберцепта у пациентов с весом ≥ 100 кг.
Нарушение функции печени. Не проводилось формальных исследований с применением Залтрапа у пациентов с нарушением функции печени. В фармакокинетическом анализе популяции с наличием данных 1 507 пациентов с различными видами злокачественных опухолей на поздней стадии, получающих Залтрап с применением химиотерапии или без нее, 63 пациента с легким нарушением функции печени (общий билирубин > 1,0 x-1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) и любой уровень АСТ) и 5 пациентов с умеренным нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 x-3 x ВГН и любой уровень АСТ) получали лечение Залтрапом. У этих пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не отмечалось влияния на клиренс афлиберцепта. Не имеется данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 3 x ВГН и любой показатель АСТ).
Нарушение функции почек. Не проводилось формальных исследований с применением Залтрапа у пациентов с нарушением функции почек. Анализ фармакокинетики популяции проводился с использованием данных 1 507 пациентов с различными видами злокачественных опухолей на поздней стадии, получающих Залтрап с применением химиотерапии или без нее. Данная популяция включала: 549 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КЛкр) в пределах 50-80 мл/мин), 96 пациентов с умеренным нарушением функции почек (КЛкр в пределах 30-50 мл/мин), и 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КЛкр < 30 мл/мин). Данный фармакокинетический анализ популяции не выявил клинически значимых различий в клиренсе или системном воздействии (площадь под кривой) свободного афлиберцепта у пациентов с умеренным и легким нарушением функции почек при дозе Залтрапа 4 мг/кг по сравнению с исследованиями популяции в целом. Невозможно сделать вывод относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек по причине имеющихся очень ограниченных данных.
У нескольких пациентов с тяжелым нарушением функции почек, воздействие препарата было схожим с тем, что наблюдалось у пациентов с нормальной функцией почек.Фармакодинамика.
Афлиберцепт производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомяка/Chinese hamster ovary (CHO) K-1 в системе экспрессии млекопитающих.
Механизм действия
Факторы роста эндотелия сосудов A и B (ФРЭС-A, ФРЭС-B) и плацентарный фактор роста (ПФР) - это члены семейства ангиогенных факторов ФРЭС, которые могут функционировать как потенциальные митогенные, хемотаксические факторы и факторы сосудистой проницаемости эндотелиальных клеток. ФРЭС-A действует посредством двух рецепторных тирозинкиназ, ФРЭС-рецептора 1 и ФРЭС-рецептора 2, имеющихся на поверхности эндотелиальных клеток. ПФР и ФРЭС-B связывают только ФРЭС-рецептор 1, который также имеется на поверхности лейкоцитов. Гиперактивация этих рецепторов за счет ФРЭС-A может привести к патологической неоваскуляризации и повышенной сосудистой проницаемости. ПФР также связывается с патологической неоваскуляризацией и рекрутингом воспалительных клеток в опухоли.
Афлиберцепт, также известный в научной литературе как ФРЭС-ловушка, представляет собой рекомбинантный белок слияния, состоящий из ФРЭС-связывающих фрагментов внеклеточных доменов человеческих ФРЭС-рецепторов 1 и 2, слитых с Fc-фрагментом иммуноглобулина G1 человека. Афлиберцепт производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомяка (CHO) K-1 в системе экспрессии млекопитающих. Афлиберцепт является димерным гликопротеином с молекулярной массой белка 97 килодальтон (кДа) и обладает гликозилированием, образующим дополнительно 15% общей молекулярной массы, в результате которого достигается общая молекулярная масса 115 кДа.
Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает ФРЭС-A с большей аффинностью, чем его нативные рецепторы, а также родственные лиганды ПФР и ФРЭС-B. Действуя как ловушка для лиганда, афлиберцепт препятствует связыванию эндогенных лигандов с их родственными рецепторами, и таким образом блокирует опосредованный рецепторами сигнальный путь.
Афлиберцепт блокирует активацию ФРЭС-рецепторов и пролиферацию эндотелиальных клеток, подавляя рост новых сосудов, которые снабжают опухоли кислородом и питательными веществами.
Афлиберцепт связывает ФРЭС-A (равновесная константа диссоциации КД 0,5 пМ для ФРЭС-A165 и 0,36 пМ для ФРЭС-A121) человека, с ПФР (КД 39 пМ для ПФР-2) человека и с ФРЭС-B (КД 1,92 пМ) человека, образуя стабильный, инертный комплекс, который не обнаруживает биологической активности.
Фармакодинамические эффекты
Применение афлиберцепта у мышей, имеющих ксенотрансплантатные или аллотрансплантатные опухоли, подавляло рост различных форм рака.
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность Залтрапа оценивались в рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали оксалиплатин-содержащее лечение, с предшествующим применением бевацизумаба или без него. Всего 1 226 пациентов (1:1) были рандомизированы для получения либо Залтрапа (N = 612; 4 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа в день 1), либо плацебо (N = 614) в комбинации с 5-фторурацилом плюс иринотекан [режим FOLFIRI включает внутривенную инфузию иринотекана 180 мг/м2 в течение 90 минут и внутривенную инфузию фолиновой кислоты (dl-(рацемический)) 400 мг/м2 в течение 2 часов одновременно в 1-й день с использованием инфузионной системы с Y-портом, с последующим внутривенным болюсом 5-фторурацила (5-ФУ) 400 мг/м2, за которым следует непрерывная в течение 46 часов внутривенная инфузия 5-ФУ 2 400 мг/м2]. Курсы лечения повторялись каждые 2 недели. Пациенты не получали лечение после прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Основным ожидаемым результатом эффективности являлась общая выживаемость. Распределение в группы лечения было стратифицировано по оценке общего состояния в соответствии с критериями ВООГ (0 в сравнении с 1 в сравнении с 2) и в соответствии предшествующей терапией с применением бевацизумаба (да или нет).
Демографические данные в терапевтических группах (возраст, раса, общее состояние в соответствии с критериями ВООГ и статус применения бевацизумаба) были сбалансированы. Из 1 226 пациентов, рандомизированных в исследовании, средний возраст составлял 61 год, 58,6% составляли мужчины, у 97,8% на исходном уровне имелся статус общего состояния (ОС) по критериям ВООГ 0 или 1, и у 2,2% на исходном уровне имелся статус общего состояния (ОС) по критериям ВООГ 2. Среди 1 226 рандомизированных пациентов 89,4% и 90,2% пациентов, получавших плацебо в комбинации с FOLFIRI и Залтрап в комбинации с FOLFIRI, соответственно, ранее получали комбинированную оксалиплатин-содержащую химиотерапию при лечении метастатических/прогрессирующих форм.
Приблизительно 10% пациентов (10,4% и 9,8% пациентов, получающих лечение плацебо в комбинации с FOLFIRI и Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, соответственно) ранее получали адъювантную оксалиплатин-содержащую химиотерапию и имели положительную динамику на 6 месяц или не позднее завершения адъювантной химиотерапии. Оксалиплатин-содержащие режимы лечения применялись в комбинации с бевацизумабом у 373 пациентов (30,4%).
Выполнялись анализы общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по факторам стратификации.
Количественно меньший эффект лечения при применении Залтрапа в комбинации с FOLFIRI по показателю ОВ сообщался у пациентов с предшествующим применением бевацизумаба по сравнению с пациентами без предварительного воздействия бевацизумаба и отсутствии признаков неоднородности эффекта лечения (незначимый тест взаимодействия).Также выполнялся анализ по показателям ОВ и ВБП в соответствии со статусом общего состояния по критериям ВООГ. Соотношение рисков (95% ДИ) общей выживаемости составляло 0,77 (от 0,64 до 0,93) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 0, и 0,87 (от 0,71 до 1,06) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 1. Соотношение рисков (95% ДИ) выживаемости без прогрессирования заболевания составляло 0,76 (от 0,63 до 0,91) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 0, и 0,75 (от 0,61 до 0,92) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 1.
Анализы других подгрупп по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания в соответствии с возрастом (< 65; ≥ 65), полом, наличием только метастазов в печени, историей предшествующей гипертензии и числом органов вовлеченных показали эффект лечения в пользу Залтрапа в комбинации с FOLFIRI относительно плацебо в комбинации с FOLFIRI.
В анализе общей выживаемости подгруппы польза, сопоставимая с популяцией в целом, наблюдалась у пациентов в возрасте < 65 лет и в возрасте ≥ 65 лет, которые получали Залтрап в комбинации с FOLFIRI.
В комбинации с химиотерапией с иринотеканом/5-фторурацилом/фолиновой кислотой (FOLFIRI) назначается взрослым с метастатическим колоректальным раком (МКРР) с резистентностью или признаками прогрессирования после оксалиплатин-содержащего режима химиотерапии.
Залтрап следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Дозировка
Рекомендуемая доза Залтрапа, применяемого путем внутривенных инфузий в течение 1 часа, составляет 4 мг/кг массы тела с последующим применением режима лечения FOLFIRI. Рассматривается как один курс лечения.
Режим FOLFIRI включает внутривенную инфузию иринотекана 180 мг/м2 в течение 90 минут и внутривенную инфузию фолиновой кислоты (dl-(рацемический)) 400 мг/м2 в течение 2 часов одновременно в 1-й день с использованием инфузионной системы с Y-портом, с последующим внутривенным болюсом 5-фторурацила (5-ФУ) 400 мг/м2, за которым следует непрерывная в течение 46 часов внутривенная инфузия 5-ФУ 2 400 мг/м2.
Курс лечения повторяется каждые 2 недели.
В случае прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности лечение Залтрапом необходимо прекратить.
Модификация дозы
Применение Залтрапа необходимо прекратить по причине:
Необходимо временно приостановить применение Залтрапа, по крайней мере, в течение 4 недель до элективного оперативного вмешательства.
Приостановка лечения Залтрапом в комбинации с FOLFIRI или модификация дозы
Нейтропения или тромбоцитопения
Применение лечения Залтрапом в комбинации с FOLFIRI необходимо приостановить до тех пор, пока количество нейтрофилов не составит > 1,5 x 109/л, или количество тромбоцитов не составит > 75 x 109/л.
Фебрильная нейтропения или нейтропенический сепсис
При последующих курсах лечения дозу иринотекана необходимо уменьшить на 15–20%
В случае рецидива, при последующих курсах лечения необходимо дополнительно уменьшить дозы болюса 5-ФУ и инфузии на 20%
В случае рецидива после уменьшения доз иринотекана и 5-ФУ, можно рассматривать уменьшение дозы Залтрапа до 2 мг/кг.
Можно рассматривать применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Реакции гиперчувствительности к Залтрапу по степени от легких до умеренных (включая покраснение кожи, сыпь, крапивницу и зуд).
Пока реакция не пройдет, необходимо временно приостановить применение инфузий. При наличии клинических показаний могут быть назначены кортикостероиды и/или антигистаминные препараты.
При последующих курсах лечения можно рассмотреть предварительное лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами.
Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, диспноэ, ангионевротический отек и анафилаксию).
Необходимо прекратить лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI и применить соответствующую лекарственную терапию.
Приостановка лечения Залтрапом или модификация дозы
Гипертензия. Необходимо временно приостановить применение Залтрапа до тех пор, пока не будет достигнут контроль гипертензии.
При рецидиве значительной или тяжелой гипертензии, развивающейся несмотря на оптимальную терапию, применение препарата Залтрап должно быть приостановлено до тех пор, пока не будет достигнут контроль гипертензии, и при последующих курсах лечения доза должна быть уменьшена до 2 мг/кг.
Протеинурия. Необходимо приостановить применение Залтрапа, если протеинурия составляет > 2 грамм в течение 24 часов, и возобновить, когда протеинурия составит < 2 грамм в течение 24 часов.
В случае рецидива лечение должно быть приостановлено до тех пор, пока уровень не составит < 2 грамм в течение 24 часов, и затем уменьшить дозы до 2 мг/кг.
Модификация дозы FOLFIRI при лечении в комбинации с Залтрапом
Тяжелый стоматит и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
Необходимо уменьшить дозу болюса 5-ФУ и дозу инфузии на 20%.
Тяжелая диарея. Необходимо уменьшить дозу иринотекана на 15–20%.
Если тяжелая диарея рецидивирует при последующем курсе лечения, необходимо уменьшить дозу болюса 5-ФУ и дозу инфузии на 20%.
Если при уменьшении доз обоих препаратов тяжелая диарея продолжается, необходимо прекратить лечение FOLFIRI.
Если необходимо, можно применить лечение противодиарейными препаратами и провести регидратацию.
Для получения информации по токсичности, связанной с иринотеканом, 5-ФУ или фолиновой кислотой, смотрите имеющуюся соответствующую краткую характеристику лекарственного средства.
Способ введения
Залтрап предназначен для применения только в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. По причине гиперосмоляльности (1 000 мОсмоль/кг) концентрата Залтрап неразбавленный концентрат Залтрап не вводится в виде внутривенного струйного введения или болюса. Залтрап не применяется в виде интравитреальной инъекции.
Каждый флакон концентрата для приготовления раствора для инфузии предназначен только для однократного использования (однократная доза).
Разбавленные растворы Залтрапа следует вводить посредством наборов для инфузий с полиэфирсульфоновым фильтром 0,2 микрона.
Инфузионные наборы следует изготавливать из следующих материалов:
Не используются фильтры, изготовленные из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.
Меры предосторожности, предпринимаемые перед применением лекарственного средства и обращением с ним
Залтрап представляет собой стерильный и апирогенный концентрат без консервантов, в связи с чем раствор для инфузий должен готовиться специалистом в области здравоохранения с использованием безопасных процедур обращения и методов асептики.
При обращении с Залтрапом следует проявлять осторожность, в том числе при работе с герметичными изделиями, при применении индивидуальных средств защиты (например, перчаток) и во время процедур подготовки.
Приготовление раствора для инфузий
Утилизация
Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Необходимо посоветовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время применения Залтрапа и проинформировать их о потенциальном риске для плода. Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны применять эффективные средства контрацепции в период лечения и минимум в течение 6 месяцев после последнего применения дозы.
Беременность. Не имеется данных по применению афлиберцепта у беременных женщин. Доклинические исследования показали репродуктивную токсичность. Поскольку ангиогенез является критически важным для развития плода, задержка ангиогенеза после применения Залтрапа может привести к нежелательным явлениям при беременности.
Залтрап должен применяться только, если во время беременности потенциальная польза оправдывает потенциальный риск. Если пациентка забеременеет во время применения Залтрапа, она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
Лактация. Исследования по оценке воздействия Залтрапа на выработку молока, его проникновение в молоко или его влияние на ребенка в грудном возрасте не проводились.
Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в человеческое молоко. Невозможно исключать риск для новорожденных/младенцев. Решение относительно того, прекращать ли лактацию или прекращать применение Залтрапа/воздержаться от лечения Залтрапом, должно приниматься с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность.На основании доклинических исследований во время лечения афлиберцептом фертильность мужчины и женщины, вероятно, подвергается риску.
Фармакокинетический анализ популяции и межисследовательские сравнения не выявили какого-либо фармакокинетического взаимодействия между афлиберцептом и режимом FOLFIRI.
В исследовании III фазы безопасность Залтрапа в комбинации с FOLFIRI оценивалась у 1 216 пациентов, ранее получавших лечение по причине метастатического колоректального рака, из них 611 пациентов получали лечение Залтрапом 4 мг/кг каждые две недели (один курс лечения), и 605 пациентов получали плацебо в комбинации с FOLFIRI.
Пациенты получали в среднем 9 курсов лечения Залтрапом в комбинации с FOLFIRI.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (все степени, частота возникновения ≥ 20%), сообщаемыми, по крайней мере, на 2% чаще в режиме Залтрап в комбинации с FOLFIRI по сравнению с плацебо в комбинации с FOLFIRI, являлись (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, увеличение аспартатаминотрансферазы (АСТ), стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, увеличение аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипертензия, потеря веса, снижение аппетита, носовое кровотечение, абдоминальная боль, дисфония, повышенный показатель креатинина сыворотки крови и головная боль.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к полному прекращению лечения у ≥ 1% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, являлись нарушения со стороны сосудов (3,8%), включая гипертензию (2,3%), инфекции (3,4%), астению/утомляемость (1,6%; 2,1%), диарею (2,3%), обезвоживание (1%), стоматит (1,1%), нейтропению (1,1%), протеинурию (1,5%) и эмболию легочной артерии (1,1%).
Нежелательные реакции, сообщаемые у пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI в исследовании МКРР
Инфекционные и паразитные заболевания: инфекции, нейтропеническая инфекция/сепсис, инфекция мочевыводящих путей, назофарингит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, потеря веса, обезвоживание.
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, СОЗЭ.
Нарушения со стороны сосудов: гипертензия, кровотечение, артериальная тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: диспноэ, носовое кровотечение, дисфония, орофарингеальная боль, ринорея.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, стоматит, абдоминальная боль, боль в верхней части живота, ректальное кровотечение, свищ, афтозный стоматит, геморрой, прокталгия, зубная боль, гастроинтестинальная перфорация.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышенный уровень АСТ, повышенный уровень АЛТ.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гиперпигментация кожи, нарушения заживления ран.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия, увеличение креатинина сыворотки крови, протеинурия, нефротический синдром, тромботическая микроангиопатия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астенические состояния.
В базовом исследовании МКРР анемия, тошнота, рвота, запор, алопеция, повышенный показатель щелочной фосфатазы и гипербилирубинемия возникали у ≥ 20% пациентов. Они были сопоставимы между группами.
Различие между группами при режиме Залтрап в комбинации с FOLFIRI не превышало частоты возникновения ≥ 2%.Описание отдельных нежелательных реакций
Кровотечение. У пациентов, получающих Залтрап, имеется повышенный риск кровотечения, включая тяжелые, а иногда и фатальные геморрагические явления. В базовом исследовании пациентов с МКРР эпизоды кровотечения/кровоизлияния (все степени) сообщались у 37,8% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 19,0% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Наиболее часто сообщаемым явлением кровотечения было незначительное (степень 1–2) носовое кровотечение, возникающее у 27,7% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI. Кровотечения 3–4 степени, включая гастроинтестинальное кровотечение, гематурию и послеоперационное кровотечение сообщались у 2,9% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 1,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В других исследованиях у пациентов, получающих Залтрап, возникали тяжелое внутричерепное кровоизлияние и легочное кровотечение/кровохарканье, включая летальные исходы.
Гастроинтестинальная перфорация
У пациентов, получающих Залтрап, сообщалось о гастроинтестинальной перфорации, включающей фатальную гастроинтестинальную перфорацию. В базовом исследовании пациентов с МКРР о гастроинтестинальной перфорации (все степени) сообщалось у 3 из 611 пациентов (0,5%), получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 3 из 605 пациентов (0,5%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Явления гастроинтестинальной перфорации 3–4 степени возникали у всех 3 пациентов (0,5%), получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 2 пациентов (0,3%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Во всех трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения гастроинтестинальной перфорации (все степени) составляла 0,8% у пациентов, получающих Залтрап, и 0,3% у пациентов, получающих плацебо. Явления гастроинтестинальной перфорации 3–4 степени возникали у 0,8% пациентов, получающих Залтрап, и у 0,2% пациентов, получающих плацебо.
Образование свищей
У пациентов, получающих Залтрап, образовывались свищи, в том числе гастроинтестинальные и отличные от них. В базовом исследовании пациентов с МКРР свищи (анальный, кишечно-мочепузырный, кишечно-кожный, толстокишечно-влагалищный, свищи отделов кишечника) сообщались у 9 из 611 пациентов (1,5%), получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 3 из 605 пациентов (0,5%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI.
Гастроинтестинальный свищ 3 степени образовался у 2 пациентов, получающих Залтрап (0,3%), и у 1 пациента, получающего плацебо (0,2%). Во всех трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения свища (все степени) составляла 1,1% у пациентов, получающих Залтрап, и 0,2% у пациентов, получающих плацебо. Свищи 3–4 степени возникали у 0,2% пациентов, получающих Залтрап, и у 0,1% пациентов, получающих плацебо.Гипертензия
В базовом исследовании пациентов с МКРР о гипертензии (все степени) сообщалось у 41,2% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 10,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Повышенный риск гипертензии 3–4 степени (включая гипертензию и один случай гипертонической болезни) наблюдался у пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI. Гипертензия 3 степени (требующая коррекции имеющейся гипотензивной терапии или лечения с применением больше чем одного лекарственного средства) сообщалась у 1,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI, и у 19,1% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI. Гипертензия 4 степени (гипертонический криз) сообщалась у 1 пациента (0,2%), получающего лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI.
Среди пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, у которых развивается гипертензия 3–4 степени, у 54% гипертензия возникала в течение первых двух курсов лечения.
Тромботические и эмболические события
Артериальные тромбоэмболические события (АТС). В базовом исследовании пациентов с МКРР об АТС (включая транзиторную ишемическую атаку, острое нарушение мозгового кровообращения, стенокардию, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальную эмболию и ишемический колит) сообщалось у 2,6% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 1,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. События 3–4 степени возникли у 11 пациентов (1,8%), получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 3 пациентов (0,5%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI.
В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения АТС (все степени) составляла 2,3% у пациентов, получающих Залтрап, и у 1,7% пациентов, получающих плацебо. АТС 3–4 степени возникали у 1,7% пациентов, получающих Залтрап, и у 1,0% пациентов, получающих плацебо.Венозные тромбоэмболические события. Венозные тромбоэмболические события (ВТС) включают тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии. В базовом исследовании пациентов с МКРР ВТС всех степеней возникали у 9,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 7,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. ВТС 3–4 степени возникали у 7,9% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 6,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Эмболия легочной артерии возникла у 4,6% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 3,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) у пациентов, получающих Залтрап, и у пациентов, получающих плацебо, частота возникновения ВТС (все степени) составляла 7,1%.
Протеинурия. В базовом исследовании пациентов с МКРР протеинурия (исходя из клинических и лабораторных данных) сообщалась у 62,2% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 40,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Протеинурия 3–4 степени возникала у 7,9% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 1,2% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Нефротический синдром возник у 2 пациентов (0,5%), получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с отсутствием такового у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. У одного пациента с проявлениями протеинурии и гипертензии, получающего лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботическая микроангиопатия (ТМА). В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения нефротического синдрома составляла 0,5% у пациентов, получающих Залтрап, и 0,1% у пациентов, получающих плацебо.
Нейтропения и нейтропенические осложнения. В базовом исследовании пациентов с МКРР нейтропения (все степени) сообщалась у 67,8% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 56,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI.
Нейтропения 3–4 степени наблюдалась у 36,7% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 29,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Наиболее частым нейтропеническим осложнением 3–4 степени у 4,3% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, было возникновение фебрильной нейтропении, по сравнению с 1,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Нейтропенические инфекции/сепсис 3–4 степени возникали у 1,5% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 1,2% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI.Инфекции. Инфекции, включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, пневмонию, инфекцию в месте установки катетера и зубную инфекцию, возникали с большей частотой у пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI (46,2%, все степени; 12,3%, 3–4 степени), чем у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI (32,7%, все степени; 6,9%, 3–4 степени).
Диарея и обезвоживание. В базовом исследовании пациентов с МКРР диарея (все степени) наблюдалась у 69,2% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 56,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Обезвоживание (все степени) наблюдалось у 9,0% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 3,0% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Диарея 3–4 степени сообщалась у 19,3% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 7,8% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Обезвоживание 3–4 степени сообщалось у 4,3% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 1,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI.
Реакции гиперчувствительности
В базовом исследовании пациентов с МКРР тяжелые реакции гиперчувствительности сообщались у 0,3% пациентов, получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 0,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI
Нарушения заживления ран. Лечение Залтрапом связано с возможным нарушением заживления ран (расхождение раны, несостоятельность анастомоза). В базовом исследовании пациентов с МКРР о нарушении заживления ран сообщалось у 3 пациентов (0,5%), получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и у 5 пациентов (0,8%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. О нарушении заживления ран 3 степени сообщалось у 2 пациентов (0,3%), получающих Залтрап в комбинации с FOLFIRI, и об отсутствии такового у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения нарушения заживления ран (все степени) составляла 0,5% у пациентов, получающих Залтрап, и 0,4% у пациентов, получающих плацебо.
Нарушение заживления ран 3–4 степени возникало у 0,2% пациентов, получающих Залтрап, и отсутствовало у пациентов, получающих плацебо.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
О СОЗЭ не сообщалось в базовом исследовании III фазы с участием пациентов с МКРР. В других исследованиях о СОЗЭ сообщалось у пациентов, получающих Залтрап в монотерапии (0,5%) и в комбинации с другими видами химиотерапии.
| Название: | ЗАЛТРАП |
| Код АТХ: | L01XX44 - Aflibercept |
| Производитель: | Sanofi, Франция, Париж, Киев, ул. Жилянская, 48-50А, sanofi.ua |
| EAN: | 3582910071662 |
 Аптека "Норма-Плюс" directionsМаршрут Доставка по Украине, Время работы: Пн-Пт: 09:00-19:00, Сб-Вс: 09:00-15:00 Открыто | ||
| | Залтрап 100мг/мл 4мл №1 конц. Санофи-Авентис ДойчландгмбХгермания/ | 17,40000 |
| | Залтрап 25мг/мл 8мл №1 конц. Санофи-Авентис ДойчландгмбХгермания/ | 21,40000 |
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
