Бронхиолит, вызванный респираторно-синцитиальным вирусом

Бронхиолит - это заболевание нижних дыхательных путей, которое прежде всего поражает грудных детей и чаще всего вызывается респираторно-синцитиальным вирусом (RSV). Тяжелое течение в основном отмечается у детей с предсуществующими поражениями легких и сердца. В качестве острой терапии показали свою эффективность дача кислорода и освобождение назофаринкса посредством отсасывания. Пульс-оксиметрическое наблюдение рационально, детей необходимо щадить, применяя «minimal handling». Активной вакцинации против RSV в настоящее время нет. Моноклональные антитела Palvizumab могут воспрепятствовать развитию тяжелых инфекций у детей группы риска в 40-80%.
Предлагаемая статья представляет обзор современного стандарта лечения и профилактики RSV-бронхиолита.

Определение
Бронхиолит - это воспалительно-обструктивное заболевание мельчайших бронхов и бронхиол. Клинически оно определяется как заболевание с хрипами, вызываемое вирусной или бактериальной инфекцией, приводящей к воспалению мельчайших дыхательных путей. В клинических исследованиях оно часто определяется как первый эпизод Giemens у ребенка в возрасте до 24 месяцев с признаками вирусной инфекции.

Эпидемиология

В более чем 50% случаев бронхиолит вызывается RSV.
· RSV во всем мире считается инфекцией дыхательных путей грудных и маленьких детей, представляющей основную причину поступления детей грудного возраста в больницы.
RSV инфекции возникают в средней Европе в виде ежегодных эпидемий в зимние месяцы. В Германии пик частоты по времени приходится с ноября по март, в зависимости от сезона случаи заболевания могут встречаться уже в сентябре и продолжаться по июнь. Актуальная информация о начале и течении сезона RSV можно получить по интернету : http://www.pid.-ari.net
В современном эпидемиологическом исследовании количество амбулаторно пролеченных детей по поводу RSV оценивается в 183.000/в год.

В этом популяционном исследовании ежегодное количество госпитализаций по поводу RSV у детей до 3 лет в Германии оценивается в 26.500, частота RSV госпитализаций у детей младше 3 лет оценивается в 1117/100.000. Эти результаты несколько выше, чем частота ежегодных RSV-госпитализаций среди детей до 2 лет (725/100.000) установленная в популяционном исследовании области Киля.
Благодаря относительной защите очень мало детей в возрасте младше 1 месяца инфицируются RSV. Затем величина инфекций скачкообразно увеличивается, достигая наивысших значений на 3 и 4 ме-сяцах жизни. Заражение RSV довольно высоко и происходит быстро, и до конца 2 года жизни почти каждый ребенок переносит RSV инфекцию.

· Иммунитет к RSV не полный, часты реинфекции и в настоящее время развивающиеся в тот же сезон.
RSV передается и нозокомикально, главным образом через обслуживающий персонал и врачей.
Нозокомикальные RSV инфекции дают относительно высокую смертность, особенно у детей с основ-ным сердечным заболеванием.
В исследовании ESPED во всех педиатрических отделениях интенсивной терапии за промежуток времени 2,5 года было выявлено 289 детей младше 4 лет с RSV-заболеваниями, связанными с проведе-нием интубации. 20 из них умерло, из которых 12 были недоношенные, у 8 имелся порок сердца, у 10 бронхопульмональная дисплазия (BPD) и у 10 множественные пороки развития. 14 умерших детей были инфицированы нозокомикально.

Вирусные возбудители бронхиолита
RSV ответственно за 45-75% бронхиолитов в грудном возрасте, менее часто это связано с вирусами параинфлюецы 1-3 (14-33%), аденовирусами (3-10%), вирусами инфлюенцы (5-8%), риновирусами (3-8%), а также метапневмовирусами, энтеровирусами и Mycoplasma pneumoniae. У детей с пневмонией (50%), бронхитом (10-30%) и стенозирующим ларинготрахеитом (Krupp-Syndrome) (10%) RSV встречается реже.

Во время сезона RSV чаще всего поддаются выделению два штамма вируса RS (A и B), однако от сезона к сезону преобладают меняющиеся подтипы. Штаммы отличаются в основном по антигенной структуре G-поверхностных протеинов. Другие поверхностные протеины очень похожи. Так штаммы А и В дают 90% соответствие по протеиновой структуре F-протеинов. Антитела, такие как Palivizumab, направленные против F-протеинов, считаются перекрестно-активными, то есть они действенны против различных штаммов.

Группы риска
Дети с основными заболеваниями такими, например, как иммунодепрессия, недоношенные, дети с бронхо-пульмональной дисплазией или заболеваниями сердца обладают несколько повышенным рис-ком заболеть RSV- инфекцией с тяжелым течением. Кроме того, риск считается повышенным у грудных детей мужского пола, грудных детей, имеющих братьев и сестер, посещающих детские учрежде-ния, с экспозицией к сигаретному дыму, со стесненными жилищными условиями и низкими социально-экономическим статусом.

Путь инфекции
Распространение RSV происходит путем капельной инфекции и через контакт с дыхательным секретом, как грязевая инфекция. Время инкубации составляет 3-6 дней.

Как правило, инфицирование начинается через 1 день после заражения, то есть еще до начала симптомов.
Длительность инфицирования различная: у иммунокомпетентных взрослых она составляет до 7 дней, у новорожденных и недоношенных с тяжелыми RSV инфекциями до 4 недель. Иммуносупримирован-ные могут выделять RSV до нескольких месяцев после инфекции RSV.
· На поверхностях вирус остается инфекционным до 6 часов, и до 30 минут на носовых платках и тканях.
Молодые люди и взрослые могут статься асимптоматичными или симптоматичными переносчиками. RSV часто заносится в семью одним из братьев или сестер школьного возраста.

Патофизиология

Входными воротами для RSV служит респираторный эпителий верхних дыхательных путей. RSV-инфекция может проявляться как ринит, фарингит, трахеобронхит или средний отит, или распространяться в нижних дыхательных путях и там вызывать брохиолит или пневмонию.

У первых возникает воспаление перибронхиальной ткани с образованием отека подслизистой и адвентиции, а также чрезмерное выделение слизи. В тяжелых случаях развиваются некрозы респира-торного эпителия, которые усиливают обструкцию мелких бронхов и могут привести к образованию пробки. Через механизм «air traspping» (захват воздуха), при котором во время инспирации воздух может попадать в дистальные отделы легких, а при экспирации плохо проникает через вентильный механизм, возникает перерастяжение легочной ткани. И как следствие, возможно развитие ателектазов при полной абсорбции воздуха из полностью заложенных участков легких. Грудные дети по причине относительно маленьких дыхательных путей особенно подвержены обструкции.

Клиническая картина

После продромальной стадии с кашлем и насморком проявляется бронхиолит с хрипами и слабой ли-хорадкой, а также, в зависимости от степени тяжести, проблемами с питьем, тахипное и диспное. При обследовании выявляются интер- и субкостальные втяжения, перерастянутая грудная клетка и иногда цианоз. При аускультации могут быть слышны Knisterrasseln, экспираторные хрипы и удлиненный выдох.

· Апное, особенно у маленьких грудных детей, может оказаться первым клиническим признаком бронхиолита.
Гипоксемия (<95% насыщения кислородом) часто может быть установлена с помощью пульс-оксиметрии. При соответствующей клинике диагноз RSV-бронхиолита у грудного ребенка во время RSV-сезона устанавиливается с большой вероятностью.
Радиологические изменения легких при бронхиолите вариабельны и проявляются перерастяжениями легких, перибронхиальными уплотнениями и редкими ателектазами.

Место специфической диагностики

Так как кроме, вряд ли получившего широкое применение, Ribavarin, нет никакой антивирусной тера-пии, то возникает вопрос нужно ли и когда проводить лабораторное подтверждение RSV. В одном из системных обзорных исследований оказалось, что это ни коим образом не оказывает влияния на терапию и клинический исход RSV заболевания. Возможно ранее выявление детей инфицированных RSV особенно важно в госпиталях. Раннее тестирование, подключамая когортизация и проведение мероприятий по инфекционному контролю (см. ниже) за RSV-положительными пациентами препятст-вуют появлению нозокомикальных инфекций. Путем этиологического отграничения от бактериальных инфекций можно избежать ненужного назначения антибиотиков и снизить дополнительные расходы. При тяжелых RSV-заболеваниях выделение вируса с помощью положительного антигенового теста является предпосылкой для назначения рибоварина.

Выявление вируса
Для выявления RSV необходимо получить секрет из назофаринкса.
· Из секрета назофаринкса, получаемого с помощью метода смыва, вирус выделяется лучше, чем из мазка носовой полости.
Иммунологическими методами, например, ELISA («enzyme-linked immunosorbent assay») или иммунофлюоресцентного методов, антиген RSV можно выявить с помощью моноклональных антител с чувствительностью и специфичностью 90-95% . Выявление RSV-антигена методом ELISA является быстрым тестом осуществляемым и на практике с предоставлением результатов в течение 15-30 минут.
RSV-клеточная культура в основном проводится для контроля качества других методов выделения. PCR (реакция полимеризации цепей) до сих пор рутинно не применялась. Благодаря своей высокой чувствительности и специфичности в будущем она может стать альтернативой клеточной культуре.

Терапия

Каузальное лечение

Ribavarin
Эффективность дорогого ингаляционного лечения острого RSV- бронхиолита виростатиком Ribavarin до сих не имеет достаточных подтверждений. Ингаляция исходного раствора 60 mg Ribavarin/ml проводится с помощью генератора аэрозолей 2 раза 2 часа через eine Haube.
· Так как имеется существенная озабоченность в отношении потенциальной мутагенности, то это затрудняет применение ингалятивного рибаварина в практике.
Он должен приберегаться для пациентов высокого риска с тяжелейшим течение RSV- инфекции. При RSV- инфекциях у иммунносупримированных пациентов, например, после транплантации стволовых клеток, сегодня рибаварин отчасти применяется внутривенно.
Рекомендация. Широкое применение рибаварина при недостаточном проявлении эффективности и высокой стоимости может не рекомендоваться, применение у пациентов с существенными предсуще-ствующими заболеваниями или у тяжело пораженных пациентов может проводиться после взвешива-ния всех за и против врачом.

Симптоматическое лечение
Мероприятия при стационарном лечении RSV- бронхиолита :
· «Minimal handling»
· Клиническое наблюдение
· Мониторинг (насыщение кислородом, частота сердечных сокращений),
· Дача кислорода (увлажненного, подогретого) при насыщении кислородом ниже 92% , с капиллярным контролем pCO2,
· Очищение назофаринкса с помощью назофарингеального отсасывания, снижающие отек капли в нос, промывание носа 0,9% NaCl
В зависимости от степени тяжести дополнительно применяется:
· СРАР-вспоможение дыханию, интубация и искусственное дыхание,
· достаточное поступление жидкости, иногда внутривенно,
· Прекращение приема пищи через рот только при тяжелой симпттоматике.

Дача кислорода и искусственное дыхание
Рекомендация. Начиная с насыщения кислородом <92% должен даваться подогретый и увлажненный кислород, при этом необходим контроль СО2 в капиллярах. Перед проведением интубации и интратрахеального искусственного дыхания должна быть сделана попытка с помощью CPAP-глотка обеспечения достаточной вентиляции.

Снижение сопротивления дыхательных путей верхнего дыхательного тракта
Оно обуславливает клиническое улучшение и снижение потребности в кислороде у детей с острым бронхиолитом. Этого можно достичь путем назофарингеального отсасывания, простого с отсутствием побочных эффектов мероприятия. Клинический опыт показывает, что также при даче снижающих отек носовых капель, содержащих a-адреноэргетики, особенно перед кормлением, можно получить клини-ческое улучшение, даже если в отношении этого и нет никаких контролированных клинических исследований.

Рекомендация. Назофарингеальное отсасывание и применение уменьшающих отек носовых капель, снижающих сопротивление верхних дыхательных путей, могут быть рекомендованы для терапии острого бронхиолита. Обычно эти мероприятия проводятся перед применением других терапевтических средств.

b-2 миметики
В системных обзорных исследованиях и метаанализах нельзя найти какого-либо заключительного свидетельства, которое бы однозначно поддерживало эффективность b-2 миметиков в лечении острого бронхиолита. В одном из метаанализов 5 проведенных исследований амбулаторно пролеченных пациентов с бронхиолитом не было выявлено никакой эффективности b-2 миметиков по сравнению с плацебо в отношении снижения направления в госпиталь или улучшения физиологических параметров. Метаанализ исследований стационарно пролеченных пациентов провести не удалось из-за зна-чительного методологического различия публикаций. Отдельные исследования сообщают об ухудшении клинических оценок и дыхательно-физилогических параметров.
Рекомендация. b-2 миметики обычно не рекомендуют для лечения острого бронхиолита. У детей с другими причинами обструкции дыхательного тракта (BPD, рецидивирующие хрипы, бронхиальная астма) может быть сделана попытка лечения бронходилататорами под клиническим и пульс-оксиметрическим контролем. При отсутствии клинического улучшения (уменьшение частоты дыхания и втяжений, улучшение насыщения О2) попытка должна быть прекращена. Должна учитываться воз-можность клинического ухудшения.

Ингаляция эпинефрина
В современном метаанализе 14 контролированных исследований не было выявлено никакого достаточного действия ингалятивного эпинефрина в стационарном лечении бронхиолита. Ни улучшения клинических параметров, ни укорочения времени лечения не было обнаружено. Только в отдельных контролированных клинических исследованиях у амбулаторных пациентов удалось продемонстриро-вать существенное улучшение физиологических параметров дыхания (снижение сопротивления в ос-новном верхних дыхательных путей) и значительное улучшение клинических параметров, как в отношении эпинефрина по сравнению с плацебо, также и эпинефрина по сравнению с b-2 миметиками. Действие ингалятивного эпинефрина при этом в основном связывалось со снижением сопротивления дыхательных путей верхнего дыхательного тракта.
Рекомендация. Применение ингалятивного эпинефрина широко не может рекомендоваться для лечения острого бронхиолита на основании недостаточности доказательств. Контролированная попытка терапии может быть взвешена в отношении тяжелого бронхиолита, когда например необходимо непосредственно избежать интубации.

Кортикостероиды
В недавно проведенном метаанализе 13 контролированных исследований по применению системных кортикостероидов не было обнаружено никакой действенности по сравнению с плацебо в острой фазе бронхиолита в укорочении сроков госпитализации или клиническом улучшении. Результаты этого метаанализа следует рассматривать прежде всего на фоне большой гетерогенности дизайна исследований. Подгрупповой анализ, например, только RSV-положительных бронхиолитов или детей на первом году жизни, оказался невозможным по причине малого количества случаев. Имеются указания на действенность на ранних стадиях заболевания. В отдельных клинических исследованиях и более старом метаанализе была установлена эффективность при тяжелых течениях бронхиолитов (с искусственным дыханием).

Рекомендация. Системные или ингалятивные кортикостероиды обычно не должны рекомендоваться для лечения острого бронхиолита. У детей с ранее имеющейся бронхиальной гипер-реактивностью (BPD, рецидивирующие хрипы, бронхиальная астма), а также при тяжелых течениях можно взвешивать применение стероидов для лечения острого бронхиолита.

Профилактика

Целью профилактики RSV должно быть снижение общей заболеваемости и смертности. Наибольшее значение отводится общим гигиеническим мероприятиям, направленным на предотвращение инфек-ции. Кроме того, существует возможность пассивной RSV-иммунопрофилактики Palivzumab. Активная вакцинация RSV до сих отсутствует. Прежде всего, целью превентивных мероприятий являются дети с высоким риском тяжелых RSV-заболеваний, так как они, с одной стороны, чаще заболевают тяжелыми RSV-инфекциями, а с другой стороны, чаще всего по причине их основных заболеваний несут большую нагрузку в связи с заболеванием и частыми госпитализациями. Другой важной задачей профилактики является предотвращение нозокомикальных RSV-инфекций, составляющими большую часть наиболее тяжелых RSV-инфекций.

Общие мероприятия
Для профилактики RSV-заболеваний у детей с повышенным риском тяжелых RSV-инфекций служат :
1. Предотвращение экспозиции к сигаретному дыму,
2. Грудное вскармливание,
3. Предотвращение экспозиции к RSV путем:
· тщательного мытья рук персонала контактирующего с инфекциями дыхательных путей
· избегание окружения с высокой экспозицией к RSV (детские сады и ясли, большие собрания персонала) во время сезона RSV.

Профилактика нозокомикальных инфекций в больницах
Для этого проводятся следующие мероприятия:
· Ранее тестирование на RSV при клиническом подозрении на RSV и планируемый прием в стационар,
· Когортизация RSV-положительных в больницах,
· Перед переводом контроль данных антигенов (из-за продолжительности выделения).
При близком контакте с больным обращать внимание на:
· Дезинфекцию рук,
· Ношение халата,
· Одноразовых перчаток,
· Защиту рта,
· Защиту носа,
· Поверхностную дезинфекция.

Активная вакцинация против RSV
В настоящее время она отсутствует. Разработка активных вакцин связана с трудностями. В идеале новорожденные должны по возможности вакцинироваться как можно раньше постпартально, так как существует возрастной пик заболевания. К этому времени иммунная система новорожденных еще не сформировалась, и материнские антитела могут препятствовать успеху вакцинации. В настоящее время идет разработка ген-технологичной аттенюированной вакцины. Доступность активной вакцины однако в обозримом будущем маловероятна.

Пассивная иммунопрофилактика
С 1999 года в Германии для профилактики RSV-заболеваний у недоношенных детей и детей с BPD разрешены антитела Palivizumab (Synagis, Fa.Abott, Wiesbaden), с 2003 года и для «детей менее 2 лет с гемодинамически значительными врожденными заболеваниями сердца». Для действенной профилактики рекомендуется 5 инъекций с 1-месячным интервалом во время сезона RSV. Согласно за-явлению Немецкого Общества по Педиатрической инфектологии (DGPI) по профилактике Palivizumab 2003 года Palivizumab должны получать:
· Дети до 2 лет, которые из-за бронхолегочной дисплазии должены получать лечение по меньшей мере за 3 месяца до сезона RSV (например кислород, фармакотерапия).
· Другие дети на основании индивидуальных показаний (в рамках разрешения).
· Начало и конец профилактики должен соответствовать современным эпидемиологическим условиям (Информация по этому вопросу: http://www.pid-ari.net).
В одном из плацебо-контролированных исследоваий у недоношенных детей <35 недель гестации без BPD благодаря введению Palivizumab было достигнуто снижение поступления в больницы в связи с RSV, у новорожденных с BPD снижение достигало 39% . Уменьшение смертности не было установлено. У детей младше 2 лет с врожденными заболеваниями сердца снижение величины RSV-госпитализаций оказалось 45%. Применение Palivizumab таким образом оказалось надежным.

Немецкое обществе по педиатрической кардиологии рекомендует проводить профилактику Palivizumab у детей младше 2 лет с гемодинамически значимыми заболеваниями сердца при этом туда включаются дети с :
· Легочно-венозным застоем,
· Легочной гипертонией,
· Существенным право-налево шунтовым пороком,
· Значительным слево-направо шунтовым пороком
В настоящее время подвергаются проверке более продвинутые моноклональные антитела с высокой аффинитивностью в международном рандомизированном, Palivizumab-контролированном исследова-нии, включающем 5000 недоношенных детей, от которого ожидают большей эффективности в предотвращении RSV-инфекций (Numax, MedImmune, Inc.Gaithersburg).
Высокая стоимость пассивной иммунопрофилактики Palivizumab не позволяет ее широкого применения при ограниченных финансовых ресурсах у всех недоношенных детей.
· Затраты на Palivizumab профилактику у грудного ребенка с веом 5 кг в течение 5 месяцев продолжающегося сезона RSV могут оценены в 4300 EUR
В исследованиях RSV-инфекций бывших недоношенных уровни госпитализации существенно варьировали (2,7-37,0%). Причину этого вероятно следует усматривать в различном подразделении в основе лежащих факторов риска в изучаемых популяциях. В последние годы однако сообщается об уровнях госпитализации находящихся менее 10% .
В Impact-исследовании величина RSV-госпитализаций новорожденных <35 SSW оказалась в два раза выше, чем в мюнхенском RSV-исследовании (10,4 vs. 5,2%), так как в первом пропорция детей с BPD была сверх-репрезентативной из-за целенаправленного рекрутирования (Impact: 46,8% , Munchener RSV-Stidie: 7,4%). В когорте мюнхенского RSV-исследования теоретически должны были получать Palivizumab 35 недоношенных <35 SSW, чтобы 1 недоношенный мог избежать госпитализации по поводу RSV («number needed to treat»). У недоношенных с BPD, соответственно, должны были получать лечение 12, чтобы избежать одной госпитализации.
В связи с затратами Palivizumab должны получать только дети с наивысшим риском тяжелой RSV-инфекции.
В отношении назначения Palivizumab существует международный консенсус в отношении недоношенных с требующими лечения BPD и детей с гемодинамически значимыми заболеваниями сердца в первые 2 года жизни, а также недоношенных рожденных при сроке <28 SSW на первом году жизни.

American Academy of Pediatrics в настоящее время рекомендует проводить лечение Palivizumab кроме недоношенных со сроком гестации 28+1-32+0 SSW в течение первых 6 месяцев жизни и недоношен-ных со сроком гестации 32+1-35+0 SSW в течение 6 месяцев жизни, если имеется 2 или более дополнительных факторов риска.

DGPI рекомендует введение Palivizumab детям младше 2 лет, которые получали лечение по поводу BPD, по крайней мере за 3 месяца, до сезона RSV. Кроме того, в отношении недоношенных <35 SSW не было дано никаких четких рекомендаций о проведении RSV-профилактики.
Пересмотр DGPI рекомендации запланировано на лето 2005 года и будет включать современные данные о затратах эффективности и по применению Palivizumab при кардиологических заболеваниях.

Резюме для практики

В терапии бронхиолита должны последовательно применяться хорошо подтвердившие свою эффективность симптоматические мероприятия: «minimal handling», клиническое и пульс-оксиметрическое наблюдение, очищение назофаринегеальных дыхательных путей, достаточное поступление жидкости. В зависимости от тяжести заболевания бывает необходимо проводить ограничения в приеме пищи, своевременное вспоможение дыханию с помощью CPAP, но очень редко интубацию и искусственное дыхание. Возможно применение бронходилататоров, стероидов и Ribavarin в рамках попыток лечения по специальным показаниям, широкое применение этих препаратов при RSV-бронхиолите не рационально. У детей с риском общие инфекционно гигиенические мероприятия по предотвращению RSV-инфекции очень просты, экономичны и рациональны. Инфекционно гигиенические мероприятия и последующая когортизация могут также способствовать профилактике протекающих с высокой морбидностью нозокомикальных инфекций. Пассивная иммунопрофилактика с Palivizumab по предотвраще-нию тяжелых RSV-инфекций ограничена по эффективности и рекомендуется преимущественно для недоношенных <28 SSW, новорожденных с бронхопульмональной дисплазией и для детей с гемодинамически значимыми пороками сердца.

Источник: G.Doring, V. Grote, T. Nicolai, J. Liese/RSV-Bronchiolitis/ Monatsschrift Kinderheilkunde, 2005. 153:228-235

Перевод с немецкого – Ю.М.Богданов, кафедра педиатрии ФПК Северного медуниверситета, г.Архангельск

Статья опубликована на сайтеhttp://www.medafarm.ru