Макролиды в лечении бронхо-легочных инфекций

Профессор В.Е. Ноников, к.м.н. Т.Д. Константинова
Центральная клиническая больница Медицинского центра Управления делами Президента России, Москва


Родоначальником макролидов является эритромицин, который был получен в 1952 г. и широко применяется до настоящего времени. Помимо эритромицина созданы более современные макролиды, обладающие рядом преимуществ [3,8] и, в частности, более полным всасыванием при приеме внутрь, более длительным периодом полувыведения, меньшей частотой побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта, длительным постантибиотическим эффектом. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики позволяют назначать некоторые препараты 1–2 раза в сутки и использовать некоторые из них короткими курсами.

Макролиды активно подавляют пневмококки, стрептококки, спирохеты, легионеллы, микоплазмы, хламидии. Спектр действия новых полусинтетических макролидов (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) отличается еще и более высокой активностью в отношении гемофильных палочек и моракселлы [4], причем наиболее предпочтительным считается азитромицин.

Интерес к макролидам возрос в 1970-80-е годы в связи с установленной этиологической значимостью внутриклеточных агентов (легионелла, микоплазма, хламидия) и возможностью использования антибиотиков этой группы в качестве альтернативных средств при пневмококковой и стрептококковой инфекциях в случае аллергии к bлактамным антибиотикам.

Данные о пероральных макролидах, разрешенных к применению в Российской Федерации, приведены в таблице 1. Эритромицин назначают по 400-500 мг 4 раза в день, джозамицин по 500 мг 3 раза в день, мидекамицин по 400 мг 3 раза в день, спирамицин по 1,5-3,0 млн МЕ 3 раза в день. С интервалами в 12 часов принимают кларитромицин (разовая доза 250-500 мг) и рокситромицин (разовая доза 150 мг).Азитромицин назначают 1 раз в сутки и используют в двух вариантах дозирования. Одна схема лечения предусматривает прием 500 мг препарата в первые сутки и в последующие четверо суток по 250 мг каждые 24 часа. По второй схеме антибиотик принимают по 500 мг ежедневно, в этом случае общая продолжительность лечения может быть сокращена на 3 дня.

Для парентерального применения в России зарегистрированы эритромицин, азитромицин, кларитромицин, спирамицин.

Отечественная фарминдустрия производит эритромицин и азитромицин, стоимость которых, естественно, значительно ниже зарубежных антибиотиков.

Макролиды обычно хорошо переносятся и считаются одними из самых безопасных антибиотиков. Аллергические реакции редки. Из побочных эффектов чаще бывают нежелательные проявления со стороны желудочнокишечного тракта. Эритромицин нежелательно использовать при патологии печени. Азитромицин отличается крайне редкой частотой биохимических сдвигов. Взаимодействие всех макролидов (кроме эритромицина) с другими лекарствами не выражено [7]. Допускается применение азитромицина и спирамицина при беременности.

Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей. Показаниями для их назначения являются тонзиллит и фарингит, острый средний отит, острый бронхит (за исключением случаев, вызванных вирусной инфекцией), обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония. Весьма существенно, что азитромицин и ровамицин в отличие от многих антибактериальных средств могут применяться у беременных.

Применение макролидов может быть показано не только при лечении доказанных эпизодов бронхолегочной инфекции, но и при таких заболеваниях, как бронхиальная астма и саркоидоз легких, в генезе которых в последние годы стали обоснованно подозревать хламидийную инфекцию [3].

В клинической практике начальную антибактериальную терапию всегда назначают эмпирически [2]. Диагноз пневмонии устанавливается раньше, чем определяется этиологический агент, и врач при выборе антибиотика ориентируется на клинические проявления, эпидемиологическую ситуацию, свой опыт и знание антибактериальных средств.

Существенное значение имеет и анализ эффективности предшествующей антибактериальной терапии. При лечении в амбулаторных условиях распространенных бронхолегочных инфекций (пневмонии, обострения хронического бронхита) микробиологические и серологические исследования, как правило, не проводятся.

Ежегодно публикуются данные о клинических исследованиях и предлагаются различные подходы к лечению внебольничных пневмоний. Большинство этих работ объективизированы микробиологическими данными обследования госпитализированных больных и обычно это пожилые пациенты, отягощенные сопутствующими заболеваниями. Напротив, крайне редко проводятся работы по этиологической расшифровке более легких по течению пневмоний, лечение которых проводится в амбулаторных условиях. По итогам трех исследований, проведенных в Великобритании, было показано, что среди госпитализированных пациентов внебольничные пневмонии чаще всего вызваны пневмококками и гемофильными палочками. В отношении этих агентов преимущественно ориентированы рекомендации по лечению пневмоний (аминопенициллины, цефалоспорины). При терапии пневмоний тяжелого течения эти антибиотики используются в сочетании макролидами, что имеет целью подавление возможной легионеллезной инфекции, которая может оказаться фатальной.

На протяжении последних 15 лет заметно возросла этиологическая значимость внутриклеточных возбудителей микоплазм и хламидий. Данные о частоте пневмоний, вызванных этими агентами, противоречивы, что обусловлено эпидемическими колебаниями заболеваемости и необязательностью или невозможностью амбулаторного серологического обследования.

Весьма показательны данные [6], свидетельствующие о высокой частоте пневмоний, вызванных атипичными внутриклеточными агентами, лечение которых осуществляется амбулаторно и не требует госпитализации. Среди больных пневмонией, не нуждающихся в госпитализации (легкое течение, молодой возраст, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии), преобладает микоплазменная и хламидийная инфекция (табл.

2). Весьма наглядно, что все наиболее часто устанавливаемые этиологические агенты внебольничных пневмоний биологически чувствительны к макролидам.

Таким образом, макролиды вполне могут рассматриваться, как препараты выбора при эмпирической амбулаторной терапии внебольничных пневмоний. Макролиды показаны при лечении внебольничных пневмоний в стационаре, если доказана или предполагается их легионеллезная, микоплазменная или хламидийная природа. Для клиники важно, что микоплазменные и хламидийные пневмонии обычно начинаются с синдрома ОРВИ [2]. Для микоплазмоза характерны ринофарингит, трахеобронхит, реже – ларингит или отит. Хламидийной пневмонии чаще предшествует фарингит. Для пневмоний, вызванных этими возбудителями, типичен малопродуктивный коклюшеподобный кашель. Лейкоцитарная формула крови обычно не изменена. Для микоплазменных пневмоний характерны миалгии, длительная астенизация, выраженная потливость. При стандартной рентгенографии обычно выявляют лишь интерстициальные изменения или усиление легочного рисунка.

При госпитализации больных с внебольничными пневмониями тяжелого теченияэмпирическая терапия должна предусматривать сочетание bлактамных антибиотиков с макролидами или другими препаратами, подавляющими внутриклеточные агенты.

При госпитальных пневмониях макролиды не показаны, за исключением случаев внутрибольничных вспышек легионеллеза или микоплазмоза.

При пневмониях тяжелого течения, естественно, предпочтительно внутривенное введение антибиотиков. Эритромицина фосфат назначается в дозе до 1,0-2,0 г в сутки в 2-3 введения (максимально по 1,0 г каждые 6 часов). Спирамицин используется внутривенно по 1,5 млн МЕ 3 раза в сутки, кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки, а азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки.

Стоимость внутривенного лечения антибиотиками, в частности, макролидами, весьма значительна как за счет более высокой (в 610 раз) цены парентеральных форм, так и вследствие использования шприцев, капельниц, стерильных растворов.

Поэтому получила распространение так называемая ступенчатая терапия, при которой лечение начинается с внутривенного применения антибиотиков, а по мере достижения клинического эффекта (обычно через 23 дня) пациент переводится на пероральную терапию тем же препаратом или другим макролидом [1]. Ступенчатая терапия возможна только при заведомо хорошей всасываемости препарата, при правильном проведении ее эффективность сравнима с парентеральным лечением. Частота побочных эффектов, в первую очередь флебитов, обычно уменьшается. Стоимость ступенчатой терапии значительно ниже, чем полного курса парентерального лечения.

Ступенчатая терапия макролидами может проводиться азитромицином, кларитромицином, спирамицином, эритромицином, которые выпускаются в двух лекарственных формах: для внутривенного введения и для приема внутрь. Наш собственный опыт ступенчатой антибактериальной терапии с использованием азитромицина и спирамицина показал высокую эффективность и экономическую рентабельность подобной схемы лечения.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) диагностируется более чем у 16 млн. взрослых жителей США. Считается, что этим заболеванием в развитых странах страдает 46% населения. У подавляющего числа (90%) больных ХОБЛ определяется наличием хронического бронхита. Обострение хронического бронхита устанавливается при наличии одного или более из следующих симптомов: усиление одышки, кашля, изменение характера мокроты (увеличение ее объема, степени гнойности или вязкости).

Диагноз обострения хронического бронхита обычно устанавливается клинически. Микробиологическая идентификация возбудителя необходима только в определенных клинических ситуациях. Выделить культуру патогена из мокроты удается только у половины больных. При обострениях хронического бронхита наиболее часто из мокроты выделяются гемофильные палочки, моракселла и пневмококки. Характерны ассоциации различных микроорганизмов. При хроническом бронхите существует определенный порочный круг инфекции, обусловленный персистенцией возбудителей, длительным выделением медиаторов воспаления и, как следствие этого повторные рецидивы обострений.

У трети пациентов серологически определяются маркеры вирусной инфекции, однако этиологическая роль собственно вирусов оценивается неоднозначно. Допускается, что вторичная бактериальная инфекция легче поражает слизистую дыхательных путей, поврежденную вирусами.

При обсуждении частоты обострений ХОБЛ, вызванных микоплазмой и хламидией, приводятся разноречивые сведения, что, вероятно, обусловлено различиями эпидемиологической обстановки в разные годы. В среднем до 10% обострений ХОБЛ обусловлено каждым из этих внутриклеточных агентов.

При лечении обострений ХОБЛ наиболее распространено назначение аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин), тетрациклинов (доксициклин) и котримоксазола (бисептол). Потенциально эти препараты подавляют флору, наиболее часто вызывающую обострения. Однако их многолетнее и широкое использование во многом породило проблемы резистентности к антибиотикам. В последние годы эти препараты первой линии обеспечивают успех лишь у 60% больных [5].

Эффективное (90%) подавление инфекционных агентов при обострениях ХОБЛ достигается при использовании антибактериальных препаратов второй линии, которая включает аминопенициллины с ингибиторами bлактамаз, цефалоспорины и создающие особенно высокие концентрации в легочной паренхиме макролиды (особенно азитромицин) и фторхинолоны (особенно ципрофлоксацин). В последнее время рекомендуется и применение новейших антибактериальных средств широкого спектра действия, однако их стоимость значительно выше, чем макролидов и ципрофлоксацина.

Продолжительность терапии макролидами при заболеваниях дыхательных путей обычно составляет 7-10 дней. Доказано, что лечение азитромицином неосложненных пневмоний может быть ограничено 5 и даже 3 днями (при условии, что используется суточная доза 500 мг). Короткие сроки применения азитромицина обусловлены весьма продолжительным постантибиотическим эффектом, характерным для этого антибиотика. Для лечения пневмоний, вызванных внутриклеточными агентами, рекомендуются более продолжительные сроки лечения. При микоплазменных и хламидийных пневмониях длительность антибактериальной терапии составляет 14 дней, а при легионеллезных 31 день. Собственный многолетний опыт применения азитромицина при пневмониях, вызванных этими атипичными агентами, показывает, что высокая эффективность терапии обеспечивается и после 7-10 дней лечения при дозировках 500 мг/сутки.

Литература:

1. Ноников В.Е. Атипичные пневмонии: второе рождение макролидов // Новый медицинский журнал, 1995; 1: 57.

2. Ноников В.Е. Атипичные пневмонии // Антибиотики и химиотерапия, 2001; 6: 32-37.

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, 1998. 303 с.

4. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. М, 1997. 147 с.

5. Akalin H.E. The place of antibiotic therapy in the management of chronic acute exacerbations of chronic bronchitis // Int. J. Antimicrobial Agents; 18 (Suppl): 4955.

6. Honeyborne D. Communityacquired pneumonia in ambulatory patients: relative importance of atypical agents// Int. J. Antimicrobial Agents; 18.(Suppl.): 57-61.

7. Rubinstein E. Comharative safety of the different macrolides // Int. J. Antimicrobial Agents; 18.(Suppl.): 7-16.

8. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics // Int. J. Antimicrobial Agents; 18.(Suppl.): 17-23.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.