Молсидомин - новые перспективы

Профессор А.Л. Верткин, к.м.н. А.В. Тополянский
МГМСУ им. Н.А. Семашко

История применения нитратов при «грудной жабе» насчитывает уже около полутора столетий. Любой практикующий врач не понаслышке знает о высокой эффективности препаратов этой группы при стенокардии. В то же время нитраты нередко вызывают различные побочные эффекты – головную боль (иногда – непереносимую), тошноту, гиперемию лица, артериальную гипотензию, сердцебиение; при регулярном приеме возможно развитие толерантности к нитратам. Кроме того, установлено, что применение нитратов показано далеко не всем больным ишемической болезнью сердца. Согласно результатам исследований ISIS–4 и GISSI–3 (58050 и 19394 пациентов соответственно) применение нитратов у пациентов с инфарктом миокарда не приводит к улучшению их прогноза. Более того, менее представительные, но более длительные исследования MSMI (1072 пациента) и MDPIT (1779 пациентов) продемонстрировали, что длительный прием нитратов после инфаркта миокарда приводит к существенному ухудшению прогноза у этих больных. В последние годы появилось еще одно обстоятельство, затрудняющее применение органических нитратов у мужчин, страдающих ИБС: они несовместимы с приемом ингибиторов фосфодиэстеразы 5–го типа (ФДЭ5), к которым относятся силденафил, тадалафил и варденафил, применяемые при часто сочетающейся с ИБС эректильной дисфункции.

В качестве серьезной альтернативы нитратам могут рассматриваться, пожалуй, только препараты из группы сиднониминов, первым и типичным представителем которых является Диласидом (молсидомин). Не являясь нитратом по химическому строению, Диласидом (молсидомин) оказывает схожее с ними действие, поскольку способен отщеплять молекулу оксида азота – NO; сиднонимины и нитраты в настоящее время нередко объединяют в группу антиангинальных препаратов – донаторов оксида азота.

При попадании в организм молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в активное производное – SIN–1. Последний, попадая в кровь, активируется (SIN–1A), и от него отщепляется NO–группа, воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы. В результате ГТФ превращается в цГМФ, что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации (рис. 1).

Рис. 1. Метоболизм молсидомина

Самостоятельная активность SIN–1С – метаболита, в который превращается SIN–1A после отщепления NO–группы, в настоящее время изучается.

Гемодинамические эффекты SIN–1 включают уменьшение систолического и конечного диастолического давления в левом желудочке, ударного объема, среднего артериального давления и системного сосудистого сопротивления, увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического коронарного кровотока (Arkonac B.M. et al., 1996). Кроме того, SIN–1 ингибирует внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов in vitro (Darius H. et al., 1984) и при внутрикоронарном введении (Ovize M. et al., 1990), а также способствует высвобождению простациклина, также препятствующего тромбообразованию (Salvemini D. et al., 1996). В то же время прием молсидомина внутрь в дозе 8 мг 3 раза в сутки значимо не влиял на реологию крови у пациентов с ИБС (Wohrle J., Nusser T. et al., 2003). Возможно также, что метаболит молсидомина SIN–1C обладает иммуномодулирующими свойствами, что может благоприятно влиять на течение иммунных процессов в очаге некроза при инфаркте миокарда. При длительном использовании сиднониминов толерантность к ним или к нитратам не развивается (Agvald P. et al., 1999, Schror K. et al., 1991).

В таблице 1 и на рисунке 2 представлены основные фармакокинетические параметры Диласидома (молсидомина).

Рис. 2. Концентрация молсидомина после приема 4 мг per os

Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 44–59%, концентрация в плазме достигает максимума в течение 1–2 ч, дальнейший метаболизм с высвобождением оксида азота и образованием метаболитов идет быстро; период полувыведения (t–1/2) SIN–1 составляет 1–2 ч. Препарат не выделяется в неизмененном виде, 90% метаболитов выводятся из организма с мочой. В пожилом возрасте, при печеночной и сердечной недостаточности эффект первого прохождения через печень уменьшается, а период полувыведения увеличивается (Rosenkranz B. et al., 1996).

Клиническая эффективность молсидомина при ишемической болезни сердца оценена в ряде клинических исследований. В частности, Messin R. и соавт. (1998) провели многоцентровое рандомизиролванное двойное слепое плацебо–контролируемое 6–недельное исследование эффективности обычной (4 мг) и ретардированной (8 мг) форм препарата у 90 больных стабильной стенокардией напряжения. На фоне терапии выявлены достоверные повышение толерантности к нагрузке и уменьшение депрессии сегмента ST во время нагрузочных проб, уменьшение частоты ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине, причем пролонгированная форма оказалась несколько эффективнее.

В 1997 году во Франции было проведено исследование ACCORD, в котором изучалось влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у 700 больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику (Lablanche J.–M. et al., 1997). Препаратом сравнения был дилтиазем. В качестве первичной точки отслеживалась шестимесячная летальность в группах сравнения, вторичными точками были частота рестенозов и изменение просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода.

В ходе исследования было показано, что линcидомин и молсидомин в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий, уменьшают частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом, но не влияют на прогноз жизни коронарных больных.

Этим данным отчасти противоречат результаты двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, проведенного Wohrle J., Hoher M. и соавт. (2003). Исследование включало 166 пациентов после коронарной ангиопластики, получавших в течение 6 мес. молсидомин 8 мг/сут или плацебо. На фоне лекарственной терапии частота рестенозов оказалась такой же, как в группе плацебо, однако функциональный класс стенокардии заметно снижался.

Как и нитраты, сиднонимины могут использоваться у больных сердечной недостаточностью. Spring A. и соавт. изучали динамику изменения фракции выброса у 30 пациентов с сердечной недостаточностью. На фоне базовой терапии (ингибиторы АПФ, диуретики, сердечные гликозиды) фракция выброса составляла 33,8%, а через 3 месяца после добавления к терапии молсидомина (6 мг/сут) она значимо увеличилась (до 44,8%).

Сравнение влияния 24–х часовой инфузии молсидомина и изосорбида 5–мононитрата (IS–5–MN) на уровень давления в легочной артерии (Lechman и соавт.,1998) в рандомизированном, двойном слепом плацебо–контролируемом, перекрестном исследовании у 15 пациентов с NYHA II–III показало, что молсидомин в большей степени снижает давление в легочной артерии (рис. 3).

Рис. 3. Изменение давления в легочной артерии в результате терапии молсидомином и IS-5-MN

Интересное наблюдение сделали Lee S.–D. и соавт. (2001), описавшие трех пациентов с неспецифическим аортоартериитом и легочной гипертензией, у которых ингаляция оксида азота эффективно снижала давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление. Молсидомин (в отличие от нифедипина) в дозе 4 мг оказывал такой же эффект, на длительное время снижая одышку, улучшая гемодинамические параметры и увеличивая толерантность к нагрузке. В последнее время появились также данные о возможности применения молсидомина при лечении первичной легочной гипертензии у новорожденных.

Еще одним показанием для применения молсидомина может быть цирроз печени с портальной гипертензией. Известно, что применение нитратов и b-блокаторов позволяет уменьшить давление в системе воротной вены. Hori N. и соавт. в 1996 г. опубликовали результаты экспериментального исследования на крысах, в ходе которого было показано, что молсидомин эффективнее, чем пропранолол, снижает давление в воротной вене у экспериментальных животных, а комбинация этих препаратов имеет полный аддитивный эффект. Имеющиеся данные создают предпосылки для продолжения исследования эффективности молсидомина при легочной и портальной гипертензии.

Таким образом, можно привести перечень состояний, эффективность Диласидома (молсидомина) при которых доказана в различных исследованиях:

· Стабильная стенокардия напряжения – при стенокардии напряжения II ФК препарат может применяться эпизодически в дозе 2–4 мг за 30–60 мин до физической нагрузки (или иной ситуации, стереотипно вызывающей приступ стенокардии). При стенокардии напряжения III–IV ФК препарат может назначаться в суточной дозе 16 мг (4 мг 4 раза в день). Кроме того, существует пролонгированная форма (Диласидом–ретард), назначаемая по 8 мг 2 раза в день. С учетом индивидуальных особенностей переносимости лечения препаратами–донаторами NO–группы, лечение Диласидомом (молсидомином) следует начинать с простой, а не ретардной формы.

· Острый коронарный синдром – применение Диласидома (молсидомина) целесообразно в случаях непереносимости органических нитратов или быстрого развития толерантности к ним. Предпочесть следует простую форму Диласидома (молсидомина) (16 мг/сут). Не следует применять Диласидом (молсидомин) при наличии нестабильной гемодинамики.

· Ранняя постинфарктная стенокардия – Диласидом (молсидомин) не менее эффективно, чем органические нитраты, уменьшает количество приступов стенокардии в суточной дозе 16 мг (простая или ретардная формы).

· Застойная сердечная недостаточность – Диласидом (молсидомин) может расцениваться, как дополнение к стандартной терапии (иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, b-адреноблокаторы) в случаях ее недостаточной эффективности. Кроме того, Диласидом (молсидомин) может назначаться на ночь при развитии ночных приступов сердечной астмы. В этом случае следует предпочесть ретардную форму препарата (Диласидом (молсидомин)–ретард)).

На фоне терапии Диласидомом (молсидомином) возможно развитие побочных явлений, включая артериальную гипотензию (особенно при одновременном приеме алкоголя), головную боль в начале лечения; редко наблюдаются головокружение, тошнота, аллергические реакции в виде кожных высыпаний, бронхоспазма. Следует отметить, что имеющийся у нас опыт применения Диласидома (молсидомина) свидетельствует о его лучшей переносимости по сравнению с органическими нитратами.

Противопоказаниями к применению препарата являются кардиогенный шок; артериальная гипотония; глаукома (особенно закрытоугольная); I триместр беременности и период лактации; понижение центрального венозного давления; повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Таким образом, к преимуществам препарата относятся доказанная эффективность при стенокардии напряжения и застойной сердечной недостаточности, лучшая по сравнению с нитратами переносимость и отсутствие толерантности к Диласидому (молсидомину) при регулярном приеме в течение длительного времени. В отличие от нитратов, нет данных об ухудшении прогноза на фоне длительного приема Диласидома (молсидомина) у какой–либо категории больных. Для оценки отсроченного прогноза при длительном применении Диласидома (молсидомина) в различных группах пациентов, его влияния на качество жизни, возможности его комбинирования с ингибиторами ФДЭ5 необходимы дальнейшие исследования.

Литература:

1. Agvald P, Adding LC, Gustafsson LE, Persson MG. Nitric oxide generation, tachyphylaxis and cross–tachyphylaxis from nitrovasodilators in vivo.

Eur J Pharmacol. 1999. 1999; 385(2–3):137–45.

2. Arkonac BM, Kersten JR, Wynsen JC, Nijhawan N, Warltier DC. Differential hemodynamic effects of the nitric oxide donor pirsidomine in comparison to SIN–1, nitroprusside, and nitroglycerin. Pharmacology. 1996; 52:92–100.

3. Darius H, Ahland B, Rucker W, Klaus W, Peskar BA, Schror K. The effects of molsidomine and its metabolite SIN–1 on coronary vessel tone, platelet aggregation, and eicosanoid formation in vitro: Inhibition of 12–HPETE biosynthesis. J Cardiovasc Pharmacol. 1984; 6:115–121.

4. Lee S.–D., Kim D.–S., Shim T.–S., Lim C.–M., Koh Y., Kim W.–S., Kim W.–D. Nitric Oxide and Molsidomine in the Management of Pulmonary Hypertension in Takayasu’s Arteritis. Chest, 2001; 119(1): 302 – 307.

5. Messin R, Karpov Y, Baikova N, Bruhwyler J, Monseu MJ, Guns C, Geczy J. Short– and long–term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double–blind crossover placebo–controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 31(2):271–6.

6. Ovize M, Lorgeril M, Cathignol D, Delaye J, Renaud S. Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN–1, a donor of nitric oxide. J Cardiovasc Pharmacol. 1990; 16:641–645.

7. Rosenkranz B, Winkelmann BR, Parnham MJ. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clin Pharmacokinet. 1996; 30(5):372–84.

8. Salvemini D, Currie MG, Mollace V. Nitric oxide–mediated cyclooxygenase activation: A key event in the antiplatelet effects of nitrovasodilators. J Clin Invest. 1996; 97:2562–2568.

9. Schror K, Forster S, Woditsch I. On–line measurement of nitric oxide release from organic nitrates in the intact coronary circulation. Naunyn–Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 1991, 344:240–246.

10. Wohrle J, Hoher M, Nusser T, Hombach V, Kochs M. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angiographic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty: a randomized, placebo controlled, double–blind trial. Can J Cardiol. 2003; 19(5):495–500.

11. Wohrle J, Nusser T, Hoffmeister A, Kestler HA, Grebe OC, Hoher M, Hombach V, Koenig W, Kochs M. [Effect of molsidomine on rheological parameters and the incidence of cardiovascular events]. Dtsch Med Wochenschr. 2003; 128(24):1333–7.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.