Проблема рабдомиолиза и взаимодействие лекарств применительно к статинам

Корзун А.И.
ВМедА, СПб, 2003

Статины на сегодняшний день являются самыми назначаемыми препаратами в мире. Однако в России они еще не нашли широкого применения.

Рис. 23. Частота применения статинов у больных ОИМ в различных странах (VALIANT: Nippon Rinsho. 2002 Oct;60(10):2034-8, Am Heart J 2003 May;145(5):754-7). Острый инфаркт миокарда (ОИМ) – показание к назначению статинов с первого дня заболевания. На диаграмме видно, что даже в передовых странах статины назначают только в половине случаев, а не 100%. Но положение России (0,6%) в этом перечне просто впечатляет!

Темп назначения статинов в мире постоянно и быстро растет.

Рис. 23А. Темпы роста продаж (назначения) статинов.

Таблица 45. Самые продаваемые лекарства в мире и в России

В мире (состояние на март 2003) В России (2 квартал 2002, исключая мультивитамины)*

1. Lipitor (Аторвастатин)

2. Zocor (Симвастатин)

3. Ogastro

4. Norvasc (Амлодипин)

5. Zyprexa

6. Seroxat

7. Nexium

8. Celebrex

9. Zoloft

10. Losec (Омепразол)

1. Эналаприл

2. Дротаверин

3. Винпоцетин

4. Панкреатин

5. Диклофенак

6. Ципрофлоксацин

7. Аскорбиновая кислота

8. Пирацетам

9. Метамизол натрия + питофенон + фенпивериния бромид

10. Настойка боярышника

Источники:http://open.imshealth.com/dept.asp?dept%5Fid=4
http://secure.imshealth.com/public/structure/dispcontent/1,2779,1343-1343-136463,00.htmlhttp://www.rmbc.ru/index.php?div=70&entry=230

* - в российском списке мы указали только международные названия, чтобы избежать рекламы не заслуживающих этого препаратов (на наш взгляд, должно быть стыдно за присутствие в этом списке дротаверина, винпоцетина, пирацетама, метамизола и настойки боярышника).

А в Санкт-Петербурге лидерами продаж в 2002 году были настойка боярышника и виагра ( http://pharmindex.ru/navigator/cmph136.html ).

Одним из факторов, которые могут останавливать врачей в назначении статинов, является проблема рабдомиолиза.

Детальному рассмотрению этого вопроса и посвящен настоящий обзор.

Таблица. Встречаемость рабдомиолиза среди статинов по данным 3-х аналитических обзоров

Примечания:

*Собственный расчет производился путем деления числа в предшествующем источнике на число выписанных рецептов по данным Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002 Feb 14;346(7):539-40

**Публикация Omar MA, Wilson JP. FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis, Ann Pharmacother 2002 Feb;36(2):288-95 может быть ангажированной Новартис Фарма (производитель флювастатина), т.к. в статье указан E-mail первого автора: [email protected]. Т.е. степень доверия публикации снижается.

# Возможны ошибки:

Могут учитываться несколько публикаций об одном и том же случае рабдомиолиза как разные случаи, т.е. случаев рабдомиолиза на самом деле может быть меньше, чем указано.

Могут не учитываться (не опубликованные и не заявленные) случаи рабдомиолиза, т.е. случаев рабдомиолиза на самом деле может быть больше.

Т.е важно кто и как считает. В приведенных данных 3-х статей, видно, что числа в них отличаются. Единственное, что прослеживается достоверно у всех, так это недостатки церивастатина по сравнению с другими статинами.

Одним из критериев повреждения мышц является повышение активности КФК.

Рис. 20. Повышение КФК в 10 раз выше нормы при приеме различных статинов в зависимости от степени снижения ими ЛПНП холестерина (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968S1_01_C-AstraZeneca-Safety.ppt).

А как выглядит проблема рабдомиолиза с позиций доказательной медицины?

Возьмем только рандомизированные контролируемые исследования (trial):

Таблица. Рабдомиолиз и миозиты в рандомизированных контролируемых исследованиях статинов
(Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H. Statin-associated myopathy. JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90)

Примечание: NR – не сообщалось.

* - в данную таблицу не включены небольшие (по числу б-х) исследования из таблицы в источнике, в которых о рабдомиолизе и миозитах не сообщалось (NR), поэтому общее число б-х в графе ВСЕГО больше суммы чисел столбика.

Чем больше больных в исследовании и чем больше продолжительность исследования, тем больше сообщений о рабдомиолизе и миозитах. Причем этот уровень примерно одинаков в группах статинов и контроля.

Из Physicians’ Desk Reference. 56th ed. Montvale, NJ: Medical Economics; 2002 (цит. по Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H. Statin-associated myopathy. JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90):

Таблица. Мышечные судороги и миалгия в плацебоконтролируемых исследованиях

Статин Симптомы Плацебо Статин Ловастатин 40 мг х 2 р/сут, число б-х 1663 1649   Судороги 0,5% 1,0%   Миалгия 1,7% 3,0% Правастатин, число б-х 411 900   Миалгия 1,0% 2,7% Симвастатин 20 – 40 мг/сут, число б-х 2223 2221   Миалгия 1,3% 1,2% Флувастатин, число б-х 960 2326   Миалгия 4,5% 5,0% Аторвастатин 10 мг/сут, число б-х 270 863   Миалгия 1,1% 3,2% Церивастатин, число б-х 702 2231   Миалгия 2,3% 2,5%

Анекдотично, не правда ли? Встречаемость миалгии примерно одинакова в группах статина и плацебо. По этим данным чаще миалгия была выявлена у флювастатина, реже у симвастатина. Где правда? Не высосана ли проблема рабдомиолиза из пальца? Интересно, как часто он встречается среди обычной популяции людей? Может в тех же числах? Или как часто это бывает среди лиц, пьющих грейпфрутовый сок?

Взаимодействие лекарственных препаратов.

Вопрос взаимодействия препаратов для статинов возник из проблемы рабдомиолиза.

Взаимодействие лекарств – это традиционная (а не доказательная) попытка объяснить побочные эффекты. До сих пор не известно за счет чего точно продлевают жизнь статины (липидные или плейотропные эффекты?), ингибиторы АПФ, бета-блокаторы.

По рабдомиолизу пока нашли одно главное обвинение – взаимодействие лекарственных стредств через систему цитохромов. Но ведь это только косвенно. И если отталкиваться только от этого, то правастатин не должен был вызывать миопатий, т.к. не действует через систему цитохромов, но публикации о рабдомиолизе вызванном правастатином есть: 243 случая (JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90). В этой же публикации указываются 55 случаев рабдомиолиза при применении флювастатина, который действует через иную систему цитохромов, чем большинство применяемых статинов.

Кроме того, применение препаратов метаболизирующихся через одну систему цитохромов или применение препарата подавляющего необходимый для метаболизма цитохром влияет в основном на концентрацию и длительность выведения статина. Исследования применения статинов в высоких дозах на животных не показали рабдомиолиза ( http://www.msd.ru/experts/index.html ,http://www.lipitor.com/pi/default.asp ), случаи передозировки статинов у людей также не были связаны с рабдомиолизом (см. передозировка). Дозы 30 и 100 г/м2 у крыс и собак не вызывали значимых побочных эффектов, у мышей доза 9 г/м2 вызывала увеличение летальности.

Максимальная принятая доза симвастатина – 450 мг, так же не сопровождалась определенными признаками (см. передозировка – ниже).

Но и игнорировать то, что сейчас известно о взаимодействии статинов с другими препаратами нельзя. Факт взаимодействия нужно учитывать при подборе доз статинов в случае необходимости одновременного применения таких препаратов.

Виды взаимодействия:

1. Метаболизм через одну систему цитохрома P450. В таком случае есть угроза увеличения концентрации взаимодействующих препаратов (за счет конкуренции в метаболизме).

Таблица. Препараты, метаболизирующиеся через систему цитохромов (CYP) P 450 (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf ).

CYP 1A2 CYP 2C8 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4 Амиодарон

Ацетаминофен

Клозапин

Кофеин

Лансапразол

Омепразол

Парацетамол

Теофиллин Питавастатин

Церивастатин Алпренолол

Варфарин

Гексобарбитал

Диклофенак

Ибупрофен

Лозартан

Питавастатин

Розувастатин

Толбутамид

Фенитоин

Флувастатин Амитриптилин

Диазепам

Кломипрамин

Мефенитоин

Метилфенобарбитал

Омепразол

Прогуанил

Пропранолол

Розувастатин

Фенитоин Амитриптилин

Галоперидол

Дебризоквин

Имипрамин

Карведилол

Кодеин

Метопролол

Нортриптилин

Онданстерон

Пропафенон

Пропранолол

Рисперидон

Спартеин

Тимолол

Тиоридазин

Трамадол

Урапидил

Флекаинид Асетаминофен

Галотан

Парацетамол

Этанол Амиодарон

Аторвастатин

Варфарин

Верапамил

Дилтиазем

Золпидем

Ингибиторы протеаз (ВИЧ)

Итраконазол

Кетоконазол

Кларитромицин

Лацидипин

Лидокаин

Ловастатин

Мидазолам

Нефазодон

Нимодипин

Нифедипин

Рапамицин

Силденафил

Симвастатин

Такролимус

Теофиллин

Тербинафин

Триазолам

Хинидин

Церивастатин

Циклоспорин

Эритромицин

2. Одновременный прием препарата, который индуцирует или ингибирует необходимую для метаболизма статина систему микросомальных ферментов (цитохромов).

Таблица. Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (цитохромов) (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf , N Engl J Med 1999;341:498)

Цитохром / статин

Индуктор

Ингибитор CYP 3A4

Аторвастатин

Ловастатин

Симвастатин

Церивастатин Барбитураты

Гризеофульвин

Дексаметазон

Карбамазепин

Лансопразол

Омепразол

Примидон

Рифабутин

Рифампин (рифампицин)

Троглитазон

Фенитоин

Циклофосфамид

Курение табака Амиодарон

Вальпроевая кислота

Венлафаксин

Верапамил

Дексаметазон

Дилтиазем

Ингибиторы протеаз

Индинавир

Итраконазол

Кетоконазол

Кларитромицин

Кортикостероиды

Мидазолам

Метронидазол

Нефазодон

Нисолдипин

Нитрендипин Нифедипин

Олеандомицин

Ритонавир

Серталин

Такролимус

Тамоксифен

Трициклические антидепрессанты

Флувоксамин

Флуканозол

Флуоксетин

Циметидин

Циклоспорин А

Эритромицин

Грейпфрутовый сок CYP 2C9

Флювастатин

Питавастатин

Розувастатин Барбитураты

Рифампин (рифампицин)

Троглитазон

Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин Азапропазон

Амиодарон

Кетоконазол

Ко-тримоксазол

Тиклопедин

Флуоксетин

Циметидин Изониазид

Итраконазол

Метронидазол

Сульфафеназол

Сульфопиразон

Флуконазол

Из таблиц видно, что взаимодействие первого типа может пересекаться со вторым. Например, циклоспорин, метаболизируюясь через CYP 3A4, одновременно ингибирует его действие. Т.е. применение циклоспорина одновременно со статинами, метаболизирующимися через CYP 3A4 (аторва, лова, симва, церива), может увеличить концентрацию статинов двумя путями. Другой пример, омепразол – метаболизируется через цитохромы CYP 1A2 и 2С19, при этом является индуктором CYP 3A4. Т.е. омепразол может увеличить концентрацию розувастатина (через CYP 2C19) и снизить концентрацию статинов, метаболизирующихся через CYP 3A4 (аторва, лова, симва, церива).

Кроме перечисленных в таблицах, упоминаются (Circulation 1999; 99:168) как средства, метаболизирующиеся посредством или ингибирующие CYP 3А4:

алпрозалам, амлодипин, астемизол, ацетаминофен, дексаметазон, дигитоксин, дизопирамид, имипрамин, карбамазепин, клотримазол, миконазол, норфлоксацин, олеандомицин, омепразол, троглитазон, фелодипин, фибраты, цизаприд, этинилэстрадиол.

3. Субстраты гликопротеина Р тоже могут участвовать во взаимодействии препаратов, но этот раздел изучен и освещен в медицинской литературе плохо.

Приведем графики влияния на концентрацию различных статинов гемфиброзила и циклоспорина (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968S1_01_C-AstraZeneca-Safety.ppt ), как наиболее известных (статин + гемфиброзил) и важных (статин + циклоспорин) сочетания.

Увеличение концентрации статина в присутствии циклоспорина.

Рис. 21. Отношение (AUC ratio) концентрации статина, применяемого одновременно с циклоспорином, к концентрации статина в других исследованиях.

Т.е. самые безопасные статины при одновременном применении циклоспорина (например, после пересадки органов): симвастатин и флувастатин, самый потенциально опасный – ловастатин.

Увеличение концентрации статина в присутствии гемфиброзила.

Рис. 22. Отношение (AUC ratio) концентрации статина в группе сочетанного приема гемфиброзила к концентрации в группе статин+плацебо в рандомизированных исследованиях.

А вот комбинировать статины с фибратами, особенно гемфиброзилом, все-таки не стоит. Известны также случаи миопатии при изолированном применении фибратов (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf ). И если перевернуть все с головы на ноги (обратно), то во взаимодействии статинов с фибратами больше виноваты фибраты.

Таблица 42. Опубликованные (http://www.medscape.com/druginfo/ ) данные о взаимодействии статинов с другими препаратами

Тип взаимодействия Аторвастатин Симвастатин Ловастатин Правастатин Флувастатин Противопоказанные комбинации Увеличение эффекта статина   Делавирдин Делавирдин     Побочное действие статина Противогрибковые азолы Противогрибковые азолы

Ингибиторы протеаз (ВИЧ) Противогрибковые азолы

Ингибиторы протеаз (ВИЧ)     Сильное (тяжелое) взаимодействие Увеличение эффекта статина Циклоспорин Циклоспорин Циклоспорин Циклоспорин Циклоспорин Побочное действие статина Ниацин (никотиновая кислота)

Макролиды Ниацин (никотиновая кислота)

Макролиды Ниацин (никотиновая кислота)

Макролиды Ниацин (никотиновая кислота)   Побочное действие обоих препаратов Фибраты Фибраты Фибраты Фибраты Фибраты Легкое взаимодействие Увеличение эффекта взаимодействующего препарата
(не статина) Варфарин Варфарин Варфарин     Снижение эффекта статина Рифампин (рифампицин) Рифампин (рифампицин) Рифампин (рифампицин)     Снижение эффекта взаимодействующего препарата
(не статина) Клопидогрель         Побочное действие статина Нефазодон Амиодарон

Верапамил

Дилтиазем

Нефазодон Азитромицин

Верапамил

Дилтиазем

Нефазодон     Взаимодействие с пищей Увеличение концентрации статина Грейпфрут Грейпфрут Грейпфрут    

Тем не менее, существует список препаратов, применение которых вместе со статинами увеличивает риск миопатии. Туда вошли далеко не все препараты, метаболизирующиеся через систему цитохромов.

Таблица 43. Препараты, назначение которых увеличивает риск связанной с применением статинов миопатии
(Pasternak R.C., Smith S.C., Bairey-Merz C.N., Grundy S.M., Cleeman J.I., Lenfant C. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40:567-72,http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf )

- амиодарон,

- антибиотики макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин),

- варфарин

- грейпфрутовый сок (более 250 мл в день)

- дериваты фиброевой кислоты: фибраты, особенно гемфиброзил,

- дигоксин

- ингибиторы протеаз вируса иммунодефицита человека (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир),

- кальциевые блокаторы (верапамил и дилтиазем),

- нефазодон,

- ниацин (никотиновая кислота в больших дозах),

- противогрибковые азолы (итраконазол, кетоконазол, флюконазол),

- силденафил (виагра),

- циклоспорин,

На наш взгляд, для ответа на все вопросы вокруг рабдомиолиза и статинов, необходимы новые большие исследования, включая популяционные (по встречаемости рабдомиолиза среди разных слоев населения).

А пока в отношение рабдомиолиза и статинов существует один вопрос:

А был ли мальчик?