ФЛУТАН

Инструкция по применению

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Флутамид – антиандрогенный препарат с нестероидной структурой. Флутамид и его метаболиты не обладают агонистическими или антагонистическими свойствами в отношении рецепторов глюкокортикоидов, эстрогена, прогестина и минералокортикоидов.

Флутамид блокирует андрогенные рецепторы клеток-мишеней в предстательной железе, гипоталамусе и гипофизе и ингибирует биологические эффекты эндогенных андрогенов. Однако флутамид не подавляет действие на андрогенопосредованную секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ) гипоталамусом или не влияет на чувствительность гипофиза к ГТРГ. Это приводит к повышению содержания гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), вследствие чего происходит стимуляция гиперпродуцирования тестостерона.

Флутамид и его метаболиты ингибируют взаимодействие дигидротестостерона с ядерными рецепторами андрогенов. Блокада рецепторов может происходить на уровне клеточной мембраны и цитоплазмы клетки. Основной метаболит – 2-гидроксифлутамид. Его родство с рецепторами андрогенов в 25 раз выше, чем у флутамида, что позволяет рассматривать его как активную форму флутамида.

Комбинация флутамида с хим или хирургической кастрацией приводит к появлению тестикулярных и адреналовых эффектов андрогенов.

Фармакокинетика

После перорального применения флутамид хорошо адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2 часов. Опыты с использованием меченого тритием флутамида свидетельствуют о его быстром метаболизме к биологически активной форме – 2-гидроксифлутамиду и другим метаболитам. Период полураспада составляет 5–6 часов. Существует примерно 10 метаболитов флутамида. Более 90% флутамида и 2-гидроксифлутамида связывается с белками плазмы крови. Элиминируется преимущественно почками. Приблизительно 4% принятой дозы экскретируется с калом.

Показания

Лечение местнораспространенного или метастазирующего рака простаты как средство монотерапии (с или без орхиэктомии) или в комбинации с агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) у больных, которым ранее не назначали никакого лечения, или лечения больных, не реагирующих или у которых развившихся. к гормональной терапии или ее непереносимость с целью достижения максимальной андрогенной блокады.

В комбинированной терапии – как одно из средств для лечения локально ограниченного рака простаты В2 – С2 (Т2b – Т4), для уменьшения объема опухоли, усиления контроля над опухолью и увеличения периода между обострениями болезни.

Противопоказания

Гиперчувствительность к флутамиду или к вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Тяжелая печеночная недостаточность (базовый уровень печеночных ферментов следует оценить до начала лечения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Взаимодействия флутамида с леупролидом не наблюдалось. Если флутамид и агонисты ЛГРГ применять одновременно, потенциальный вредный эффект обоих препаратов должен быть рассмотрен.

У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, было отмечено увеличение протромбинового времени после применения флутамида. Рекомендован тщательный контроль протромбинового времени, поскольку может потребоваться корректировка дозы антикоагулянта.

При совместном применении флутамида и теофиллина возможно увеличение концентраций теофиллина в плазме крови. Теофиллин метаболизируется, в основном, системой цитохрома CYP1А2 – ведущим ферментом биотрансформации флутамида в его активный метаболит 2-гидроксифлутамид.

Необходимо избегать одновременного применения флутамида и потенциально гепатотоксических препаратов.

При одновременном применении существует возможность взаимодействия с парацетамолом и опиоидными анальгетиками.

Флутамид может замедлять метаболизм кортикостероидов.

Во время лечения не следует употреблять алкоголь.

Поскольку лечение андрогенной депривации может удлинять интервал QT, нужно тщательно оценить целесообразность одновременного применения флутамида с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызвать трепетание/мерцание, такие как антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.

Особенности по применению

В составе комбинированной терапии с агонистами ЛГРГ терапию флутамидом следует начинать как минимум за 3 дня до назначения агонистов ЛГРГ, что способствует менее выраженной воспалительной гиперемии, чем при параллельном начале терапии.

За пациентами следует внимательно наблюдать, в первую очередь проводить проверку функции печени и сперматогенеза у пациентов, которым не проводили орхиэктомию.

При расстройствах функций печени применение флутамида в качестве длительной терапии возможно только после тщательной оценки вероятной пользы и риска.

Проверку функции печени следует проводить до начала лечения. Лечение препаратом не следует начинать больным с уровнями трансаминазы в сыворотке крови, что в 2-3 раза превышают верхнюю границу нормы.

Проверку функции печени следует проводить в течение всего периода лечения препаратом, особенно пациентам, которым не проводили орхиэктомию, поскольку были отмечены такие побочные реакции, как холестатическая желтуха, некроз печени, изменение уровня трансаминазы и печеночная энцефалопатия.

При применении флутамида было отмечено изменение уровня трансаминаз, холестатическая желтуха, некроз печени и печеночная энцефалопатия. При лабораторном подтверждении нарушения функции печени или желтухи при отсутствии подтвержденных биопсией метастазов в печени лечение препаратом следует прекратить, если у больного продолжает развиваться желтуха или если уровни трансаминазы в сыворотке крови превысили в 2–3 раза верхний предел нормы, даже при отсутствии клинических. Нарушение функций печени обычно бывает обратимым после прекращения лечения флутамидом. Однако существуют указания на летальные случаи вследствие тяжелого поражения печени, вызванного применением флутамида.

Препарат применять только для мужчин. Во время терапии следует применять надлежащие методы контрацепции.

Пациенты с нарушениями функции почек должны находиться под наблюдением во время терапии флутамидом. Пациентов следует проинформировать о том, что флутамид и лекарственные средства, предназначенные для медицинской кастрации, следует применять в сочетании и нельзя прекращать их прием или изменять дозы без предварительной консультации с врачом. Флутамид выводится преимущественно почками. Дозировка может потребовать корректировки для пациентов с почечной недостаточностью. Сообщалось о повышенном уровне креатинина в сыворотке крови.

В случае цианоза необходимо проверить больного с наличием метгемоглобинемии, которая может развиться при передозировке. У пациентов с скрытым или фактическим дефицитом G-6-P может развиться метгемоглобинемия.

У пациентов, не прошедших процедуру орхиэктомии, при длительном лечении препаратом необходимо периодически определять количество сперматозоидов. Поскольку при лечении флутамидом повышаются уровни тестостерона и эстрадиола в плазме крови, возможна задержка жидкости в тканях организма, поэтому препарат необходимо с осторожностью назначать пациентам с болезнями сердца. Кроме того, рост уровня эстрадиола может повысить риск развития тромбоэмболии.

При продолжительном приеме флутамида может наблюдаться олигоспермия. В этом случае целесообразно проведение количественного анализа спермы.

При использовании флутамида может удлиняться интервал QT.

Врач должен оценить соотношение «риск – польза», в том числе потенциал для развития аритмии типа «пируэт» (torsades de pointes), перед началом лечения флутамидом у больных с удлинением QT в анамнезе или факторами риска удлинения QT и у больных, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут удлинять QT-интервал.

Рост уровня эстрадиола повышает риск развития тромбоэмболии.

Поскольку препарат содержит лактозу, его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат применять только для мужчин. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность была связана с антиандрогенной активностью действующего вещества. Во время терапии следует применять надлежащие методы контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Обычно препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, но в редких случаях возможны повышенная утомляемость, головокружение, частичное нарушение сознания. В таких случаях следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство принимать перорально, по 1 таблетке (250 мг) 3 раза в сутки после еды каждые 8 часов. Суточная дозировка составляет 750 мг.

В составе комбинированной терапии с агонистами ЛГРГ прием препарата можно начинать одновременно или за 3 суток до начала терапии агонистами ЛГРГ.

При применении лучевой терапии назначать флутамид за 8 недель до ее начала и продолжать в течение всего курса лучевой терапии или за 12 нед перед простатэктомией.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью длительное применение Флутана возможно, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Пациенты пожилого возраста. Нет специальных рекомендаций по применению Флутана.

Почечная недостаточность. Флутамид имеет высокую способность к связыванию с белками и не выводится диализом.

Дети

Информация о применении флутамида детям отсутствует, поэтому применение препарата этой категории пациентов не показано.

Передозировка

В экспериментах на животных флутамид вызывал гипоактивность, пилоэрекцию, замедлял частоту дыхания, обуславливал атаксию и/или слезотечение, анорексию, седацию, рвоту и метгемоглобинемию.

Прием флутамида в суточной дозе до 1500 мг в течение 36 недель не вызывает серьезных побочных эффектов. Иногда возникают гинекомастия, нагрубание молочных желез и преходящие изменения уровней печеночных трансаминаз. Одноразовая доза флутамида (до 5 г) не вызывает симптомов передозировки и не представляет угрозы для жизни.

Симптомы передозировки, которые угрожали бы жизни человека, неизвестны.

Учитывая высокую степень связывания флутамида с белками плазмы крови, он не может быть выведен посредством диализа.

Побочные эффекты

При монотерапии наиболее частыми побочными реакциями при лечении флутамидом является гинекомастия и/или болезненность в молочных железах, что иногда сопровождается галактореей. Указанные реакции исчезают после прекращения лечения или уменьшения дозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы возникают значительно реже по сравнению с таковыми при применении диэтилстилбестрола.

При комбинированной терапии с применением флутамида и ЛГРГ-агониста наиболее частыми побочными эффектами были ощущение жара, снижение либидо, импотенция, диарея, тошнота и рвота. Указанные побочные эффекты, за исключением диареи, наблюдаются при монотерапии ЛГРГ-агонистами с такой же частотой.

Частота проявлений гинекомастии при комбинированной терапии флутамидом и ЛГРГ-агонистом значительно ниже по сравнению с таковой при монотерапии флутамидом и существенно не отличается от частоты при приеме плацебо.

Флутамид приводит к временному повышению уровня печеночных трансаминаз вследствие гепатита.

В некоторых случаях поражение печени было смертельным.

Побочные эффекты, приведенные ниже, классифицированы по органам и системам и частоте возникновения. Критерии оценки частоты развития побочной реакции лекарственного средства: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), редко (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000 , < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Курсивом выделены побочные реакции по постмаркетинговому опыту.

При монотерапии.

Инфекции и инвазии редко – опоясывающий герпес.

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): чрезвычайно редко – новообразование в грудной железе у мужчин*. Было зарегистрировано несколько случаев злокачественных новообразований грудной железы у мужчин, получавших флутамид.

Кровь и лимфатическая система: редко – отек, экхимоз, лимфоэдема, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, метгемоглобинемия.

Иммунная система: редко – волчанообразный синдром.

Метаболизм и нарушения пищеварения: часто – повышенный аппетит; редко – анорексия.

Психиатрические расстройства: часто – бессонница, редко – беспокойство, депрессия.

Нервная система: редко – головокружение, головная боль, сонливость.

Орган зрения: редко – нечеткость зрения.

Сердечно-сосудистая система: редко – приливы, гипертензия, сердечно-сосудистые расстройства; частота неизвестна – удлинение QT.

Дыхательная система: редко – диспное, пневмония; очень редко – кашель.

Желудочно-кишечный тракт: часто – диарея, тошнота, рвота, повышение аппетита; редко – неспецифические жалобы на функционирование желудочно-кишечного тракта, диспепсические расстройства, язвенная боль, изжога, запоры, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, боль в области желудка, расстройства желудка, стоматит, колит.

Гепатобилиарная система: часто – гепатиты, желтуха, увеличение показателей печеночных проб.

Обычно печеночные расстройства исчезают после отмены флутамида; тяжелый токсический гепатит, некроз печени и печеночная энцефалопатия (эти побочные реакции обычно обратимы и исчезают после отмены терапии). Отмечены единичные летальные случаи, связанные с поражением печени вследствие применения препарата.

Почки и мочевыводящие пути.

Увеличение уровня мочевины и креатинина в крови (степень тяжести этого побочного эффекта обычно не требует снижения дозы или прекращения приема препарата), изменение цвета мочи на зеленый.

Кожа и подкожные ткани: редко – зуд, подкожные кровоизлияния, крапивница, экхимоз, сыпь, алопеция, в начале терапии флутамидом возможно развитие оборотных изменений структуры волос, изменение структуры роста волос, потеря волос; чрезвычайно редко – реакции фоточувствительности.

Опорно-двигательная система: редко – мышечные спазмы.

Репродуктивная система и молочные железы: Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия и/или боли в области грудных желез, галакторея, снижение либидо, уменьшение спермообразования, изменения молочных желез, в начале монотерапии флутамидом возможно увеличение уровня тестостерона в плазме крови, имеющее обратимый характер, боль в груди.

Изменения молочных желез, в начале монотерапии флутамидом возможно увеличение уровня тестостерона в плазме крови, что имеет обратимый характер, боль в груди.

Общие расстройства: часто – повышенная утомляемость; редко – слабость, жажда, боль в груди, отеки, тревожность, лихорадка.

Изменения лабораторных показателей: часто – преходящие нарушения функции печени.

При комбинированной терапии.

Кровь и лимфатическая система: редко – анемия, лейкопения, отек, тромбоцитопения; очень редко – гемолитическая анемия, макроцитарная анемия, метгемоглобинемия, сульфгемоглобинемия, мегалоцитарная анемия.

Метаболизм и расстройства пищеварения: редко – анорексия; чрезвычайно редко – гипергликемия, обострение течения сахарного диабета.

Психиатрические расстройства: редко – беспокойство, депрессия, тревожность, невроз, сонливость, бессонница, раздражительность.

Нервная система: редко – онемение, сонливость, спутанность сознания, нервозность, вялость. Признаки нервно-мышечных болезней.

Сердечно-сосудистая система: очень часто – приливы; редко – артериальная гипертензия; частота неизвестна – тромбоэмболия, удлинение интервала QT.

Дыхательная система: Очень редко – легочные симптомы (например диспное), одышка, интерстициальные заболевания легких.

Желудочно-кишечный тракт: очень часто – диарея, тошнота, рвота; редко – абдоминальная боль, неспецифические жалобы на функционирование желудочно-кишечного тракта.

Гепатобилиарная система: Часто – гепатит; редко – нарушение функции печени, желтуха; очень редко – холестатическая желтуха, печеночная энцефалопатия, печеночный некроз, случаи серьезного повреждения печени с летальным исходом, повышение уровня печеночных ферментов, билирубина, остаточного азота.

Кожа и подкожные ткани: редко – сыпь; очень редко – реакции фоточувствительности, эритема, язвы, зуд, образование пузырей, эпидермальный некролиз.

Опорно-двигательная система: редко – артралгия, миалгия, нейромышечные симптомы (в том числе мышечная слабость, парестезии, судороги), сниженная минеральная плотность костной ткани.

Мочевыделительная система: редко – симптомы со стороны мочеполовой системы, дизурия, изменения частоты мочеиспускания; очень редко – изменение цвета мочи от желто-янтарного до желто-зеленого.

Репродуктивная система: Очень часто – снижение либидо, импотенция, приливы; редко – гинекомастия.

Общие расстройства: редко – отек, ощущение жара, боль в участке живота, раздражение в месте инъекции.

Изменения лабораторных показателей: часто – нарушение функции печени; редко – повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинина в плазме крови.

• Поступило два сообщения о злокачественных новообразованиях в грудной железе у мужчин при применении флутамида. Одно касалось обострения в связи с наличием узла, обнаруженного за три-четыре месяца до начала монотерапии флутамидом, у пациента с доброкачественной гипертрофией простаты. После удаления это было диагностировано как плохо дифференцированная протоковая карцинома. Другое сообщение касалось гинекомастии и узелков, найденных через два и шесть месяцев соответственно после начала монотерапии флутамидом для лечения карциномы предстательной железы. Через девять месяцев после начала терапии узел удаляли и диагностировали умеренно дифференцированную инвазивную дуктальную опухоль, стадийную T4NOMO, G3, без распространения метастазов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы/риска при использовании лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконадзора Украины.

Форма выпуска и состав

Таблетки: ¦ светло-желтые круглые двояковыпуклые с чертой, диаметром почти 12 мм.

действующее вещество: flutamide;

1 таблетка содержит флутамида 250 мг;

другие составляющие: натрия кроскармелоза, повидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

По 10 таблеток в блистере; по 2 или 10 блистеров в картонной коробке.

Условия хранения и срок годности

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Срок годности – 5 лет.