Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита

М.К. Кевра, Н.Ф. Сорока, Б.В. Дубовик,
В.Н. Чупик, Ж.С. Кевра
Белорусский государственный медицинский университет,
32-я городская клиническая поликлиника Минска

Anticytokin therapy of rheumatic arthritis
M.K. Kevra, N.F. Soroka, B.V. Dubovik,
V.N. Chupik, Zh.S. Kevra

Ревматоидный артрит — весьма распространенное и прогностически неблагоприятное хроническое системное воспалительное заболевание с невыясненной этиологией. Для него характерно поражение синовиальной оболочки суставов, ее гиперплазия и быстрое увеличение объема синовиальной ткани (паннус), сопровождающееся прогрессирующей де-струкцией хрящевой и костной ткани. Согласно литературным данным, указанной патологией страдает около 1% населения земного шара [11, 50]. У женщин ревматоидный артрит встречается в 2—3 раза чаще, чем у мужчин. Болезнь может начаться в любом периоде жизни, но наиболее часто она поражает людей трудоспособного возраста.

Этиология ревматоидного артрита не установлена, однако основные механизмы его патогенеза изучены достаточно глубоко [49]. Ревматоидный артрит относят к группе аутоиммунных заболеваний. Полагают, что пусковым антигеном в развитии заболевания является гипотетический артритогенный пептид, активирующий иммунокомпетентные клетки, которые продуцируют большое количество цитокинов, обладающих плейотропной активностью.

В настоящее время важная роль в патогенезе заболевания отводится дисбалансу провоспалительных и антивоспалительных цитокинов [27, 32]. Установлено, что при ревматоидном артрите в тканях суставов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (альфа-фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) при минимальной выработке Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, гамма-интерферон) [30]. Согласно современным представлениям, именно цитотоксическими эффектами провоспалительных цитокинов, и прежде всего ФНО-a, обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит, деструктивные поражения хряща и кости [16].

ФНО обладает широким спектром провоспалительных эффектов, подавляющее большинство которых может иметь фундаментальное значение в патогенезе ревматоидного артрита [37, 42]. Биологическая активность ФНО опосредуется связыванием со специфическими рецепторами, экспрессированными на различных клетках, в том числе на нейтрофильных лейкоцитах, эндотелиоцитах, фибробластах, кератиноцитах и др. ФНО запускает механизм активации факторов транскрипции (NF-kB, АР-1, JNK и др.), которые, в свою очередь, регулируют активность генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз) [17, 55].

С помощью разнообразных методических подходов, включающих использование соответствующих ДНК-зондов, которые позволяют оценивать экспрессию иРНК цитокинов, а также биологических и иммунологических методов показано, что ФНО активно синтезируется клетками синовии [20]. При этом основным источником цитокинов в синовиальной мембране являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Примечательно, что ФНО вырабатывается так называемыми «палисадными» клетками, локализованными в избыточном количестве между паннусом и суставным хрящом, т.е. в той зоне, с которой начинается деструкция хрящевой и костной ткани [23]. При введении ФНО в полость сустава у экспериментальных животных развивается транзиторный синовит с лейкоцитарной инфильтрацией синовиальной оболочки, так как цитокин способен индуцировать экспрессию молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1 и V-CAM) на мембранах эндотелиальных клеток сосудов синовиальной оболочки и их лейкоцитарных лигандов, стимулировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и фактор, активирующий моноциты).

У трансгенных мышей, которым был инокулирован ген ФНО человека, спонтанно развивался эрозивный воспалительный артрит, напоминающий ревматоидный. Заболевание может быть предотвращено с помощью моноклональных антител к ФНО [18, 38]. Последние оказались эффективными и в отношении экспериментального коллагенового артрита [19], который считается почти идеальной моделью ревматоидного артрита.

В синовиальной ткани, синовиальной жидкости и сыворотке больных ревматоидным артритом обнаружено повышение концентрации ФНО [25], а также его маркера — растворимых ФНО-рецепторов [13, 46], выполняющих в организме человека роль не только антагониста цитокина [44, 47], но и его «депо» [13, 26].

ФНО индуцирует продукцию других цитокинов, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита [43]. Так, он активирует синтез ИЛ-6, содержание которого в сыворотке крови тесно коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами воспалительного процесса. В свою очередь ИЛ-6 регулирует трансформацию В-лимфоцитов в плазматические клетки, стимулирует образование ревматоидного фактора и гипергаммаглобулинемию [56].

Полагают, что ФНО и другие провоспалительные цитокины являются основными факторами трансформации острого иммунного воспаления, свойственного ранней стадии ревматоидного артрита, в хроническое с развитием паннуса и необратимым разрушением суставных структур [33]. Вполне закономерно, что макрофагальные клетки и продуцируемый ими ФНО привлекли пристальное внимание исследователей как возможные объекты лекарственного воздействия, поскольку путем ингибирования синтеза [3] или инактивации [22, 23] провоспалительных цитокинов можно существенно затормозить развитие патологического процесса [45]. Частично эти задачи решаются с помощью современных противоревматических средств [5, 29].

Несмотря на большое количество научных исследований, посвященных ревматоидному артриту [27, 53], успехи современной медицины в лечении больных с этой патологией относительно невелики. Для большинства специалистов оказались неожиданными результаты статистических исследований, свидетельствующие о том, что на фоне субъективного и объективного улучшения состояния больных под влиянием проводимой фармакотерапии конечные результаты лечения ревматоидного артрита были явно неудовлетворительными. Применяемые в настоящее время три группы противоревматических средств — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикостероидные гормоны и медленно действующие иммуносупрессивные препараты — улучшают в основном качество жизни пациентов, однако не способны воздействовать на прогрессирование деструктивных изменений в суставах и на нарастание функциональных нарушений. Современные противоревматические препараты не увеличивают продолжительность жизни пациентов и не препятствуют раннему выходу их на инвалидность. Несмотря на проводимое лечение, только у 10% больных имеет место доброкачественное течение ревматоидного артрита с редкими обострениями, у 65—70% заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с частыми обострениями и неполными ремиссиями, а у остальных развивается «злокачественный» вариант течения с множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой фармакотерапии и тяжелыми, потенциально смертельными нарушениями функций внутренних органов [6].

По результатам ретроспективных исследований, выживаемость пациентов с тяжелыми формами ревматоидного артрита такая же, как и при инсулинзависимым сахарном диабете, лимфогранулематозе III—IV стадий или атеросклеротическом поражении трех коронарных артерий. В течение пяти лет 50% больных ревматоидным артритом становятся инвалидами, а в течение первых двух лет — 10%. Средняя продолжительность жизни больных с указанной патологией уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин [5]. Установлено, что через 20 лет от начала заболевания умирают 30—40% больных [7].

Одна из наиболее широко применяемых групп противоревматических средств — несомненно, НПВС [21]. Они обладают выраженными обезболивающими и противовоспалительными эффектами, удобны в применении и могут использоваться как для кратковременного лечения с целью снятия болей в суставах и уменьшения утренней скованности, так и для длительного лечения на протяжении многих месяцев и лет. Стремление улучшить качество жизни больных с хроническими заболеваниями суставов и позвоночника оправдывает иногда и пожизненное назначение НПВС. Однако высокая частота развития побочных эффектов, которые возникают, как правило, при продолжительном приеме НПВС, лимитирует длительность их применения.

Наиболее частым и опасным осложнением НПВС-терапии является лекарственная гастропатия, под которой понимают симптомокомплекс поражений желудочно-кишечного тракта [12]. Об актуальности этой проблемы свидетельствуют исследования G. Singh и соавт. [51], которые показали, что в 1991 г. в США было зарегистрировано 7600, а в Великобритании — 1700 смертей вследствие кровотечений и перфораций стенки желудки и кишечника, вызванных систематическим приемом НПВС. Только в США расходы на лечение гастропатии и ее осложнений превышают 4 млрд долларов в год.

К факторам риска осложнений относятся пожилой возраст пациентов, структура, доза и длительность приема препарата, наличие НПВС-гастропатии в анамнезе, одновременное назначение глюкокортикостероидов, курение, прием алкоголя [1, 51]. У больных ревматоидным артритом риск госпитализации по поводу желудочно-кишечной патологии, обусловленной приемом НПВС, в 2,5—5,5 раза выше, чем в общей популяции [36]. Практическим врачам важно знать, что надежные предвестники НПВС-гастропатии отсутствуют (у 80% больных серьезные осложнения возникали без предшествующих симптомов). Характерно, что антациды, М-холиноблокаторы и Н2-блокаторы полностью не предупреждают развитие ульцерогенных поражений у пациентов группы высокого риска, принимавших НПВС [2]. Более эффективны омепразол и мисопростол [34].

В результате проведенных эпидемиологических исследований установлено, что наиболее часто (12—30%) НПВС вызывают изъязвления слизистой оболочки желудка, реже (2—16%) — двенадцатиперстной кишки. Поражения тонкого и толстого кишечника отмечались у 1—6% больных [35].

По данным разных авторов [33, 38], чаще всего серьезные поражения желудочно-кишечного тракта вызывали пироксикам, индометацин и напроксен (коэффициенты риска: 13,7—18,0; 6,3—11,3 и 3,1—9,1). Реже лекарственные гастропатии возникали у пациентов, которые лечились диклофенаком и ибупрофеном (коэффициенты риска соответственно 3,2—3,9 и 2,0—2,9) [35]. При увеличении доз индивидуальные различия в побочных эффектах НПВС нивелируются.

Таким образом, большая частота развития лекарственных гастропатий и достоверное повышение риска гибели пациентов, принимающих НПВС, от перфорации язв и желудочно-кишечных кровотечений за-ставили врачей с особой осторожностью относиться к длительному назначению этих лекарственных средств [39]. Следует также иметь в виду, что у некоторых больных при длительном лечении может развиваться резистентность к проводимой терапии НПВС.

Патогенез НПВС-гастропатии до конца не выяснен, несмотря на большое количество проводимых исследований [1, 40]. Важное значение в развитии поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта придается основному биохимическому эффекту НПВС — способности ингибировать активность циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в цикле превращений арахидоновой кислоты. Установлено, что есть две изоформы ЦОГ: конститутивная — ЦОГ-1, участвующая в регуляции основных физиологических функций различных клеток организма, и индуцибельная — ЦОГ-2, продуцируемая под действием провоспалительных стимулов. Противовоспалительная активность лекарственных средств обусловлена ингибированием активности ЦОГ-2, а побочные эффекты НПВС связаны с угнетением ЦОГ-1 в эпителиоцитах [45]. Полагают, что в последнем случае происходит блокада образования простагландина Е, обладающего цитопротекторным эффектом (торможение продукции хлористоводородной кислоты, активация секреции муцина, поляризация клеточных мембран эпителиоцитов, стимуляция образования гидрокарбоната и др.).

Однако постепенно накапливаются данные, свидетельствующие о том, что неблагоприятное действие НПВС на желудочно-кишечный тракт может быть обусловлено и иными механизмами. Так, противовоспалительная, анальгетическая, жаропонижающая, а также ульцерогенная активность НПВС часто не коррелирует со способностью препаратов ингибировать синтез простагландинов. Назначение в качестве профилактического средства синтетического аналога простагландина Е — мисопростола не всегда предупреждает развитие НПВС-гастропатии [34]. Установлено, что в ее развитии участвуют полиморфноядерные лейкоциты, продуцирующие биологически активные агенты (протеиназы, пероксидазы, фосфатазы, супероксидный, перекисный и гидроксильный радикалы, синглетный кислород, перекись водорода), которые оказывают цитотоксическое действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Известно [56], что ФНО участвует в регуляции хемотаксиса и миграции нейтрофилов в очаг воспаления, в экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках сосудов, в усилении ферментативной активности полиморфноядерных лейкоцитов, поэтому высказано предположение и о возможном участии ФНО в патогенезе НПВС-гастропатии. Для проверки проведены эксперименты на крысах, которые продемонстрировали, что моноклональные антитела к ФНО способны защитить слизистую оболочку желудка от острых поражений, вызываемых НПВС [3, 4]. Так было установлено, что ФНО играет важную роль не только в патогенезе ревматоидного артрита, но и в развитии НПВС-гастропатии.

Все вышеизложенное создало теоретические предпосылки для изучения эффективности сочетанного применения в лечении ревматоидного артрита НПВС и пентоксифиллина, который обладает способностью ингибировать продукцию ФНО [41].

Проведено 10-недельное открытое проспективное исследование 38 больных обоего пола (25 женщин и 13 мужчин) в возрасте от 23 до 67 лет ( в среднем 46,3±11,3 года). Диагноз ревматоидного артрита устанавливался в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов, принятой в 1987 г. [15]. Длительность заболевания составляла от 1 до 15 лет (в среднем 6,6 года).

Критерии включения в исследование: информированное согласие пациента; достоверность диагноза; наличие клинических и лабораторных признаков активности заболевания; отсутствие клинически значимых сопутствующих заболеваний; отрицательный анализ кала на скрытую кровь; неэффективность базисной терапии или нежелание пациентов ее проводить.

Критерии исключения из исследования: указания пациентов на наличие аллергической реакции на НПВС; беременность, лактация.

Все лица, участвовашие в исследовании, разделены на две группы. Пациентов контрольной группы (19 чел.) лечили диклофенаком натрия, который назначали внутрь по 50 мг 3 раза в сутки. Больные, включенные в опытную группу, помимо диклофенака натрия в указанной дозировке, дополнительно получали пентоксифиллин, который назначали по 100 мг 3 раза в сутки. Все пациенты принимали лекарственные препараты после еды, через 45 минут.

Эффективность проводимой терапии оценивали по следующим критериям: выраженность артралгий (по визуальной аналоговой 100-миллиметровой шкале), длительность утренней скованности (в минутах), количество воспаленных суставов, суставной индекс Ричи (количественная оценка болезненности суставов при пальпации и движениях), сила сжатия кистей (в мм рт.ст.), СОЭ, наличие С-реактивного белка и ревматоидного фактора.

При индивидуальной оценке эффективности препарата учитывали динамику клинических и лабораторных показателей активности заболевания, а также потребность больного в дополнительной терапии. Эффект считали хорошим в тех случаях, когда достигалось стойкое снижение воспалительной активности (не менее чем на 30% как минимум трех из следующих показателей: артралгии, утренней скованности, числа воспаленных суставов, индекса Ричи, СОЭ) при сохранении в прежнем объеме сопутствующей терапии или уменьшении ее. Если на фоне клинического улучшения наблюдались преходящие обострения заболевания, которые удавалось быстро купировать за счет увеличения объема сопутствующей терапии, результат расценивали как удовлетворительный. В тех случаях, когда не удавалось добиться стойкого снижения активности ревматоидного артрита, терапию считали неэффективной.

Кроме того, проводилась раздельная балльная оценка врачом и пациентом лечебного эффекта по общему состоянию и самочувствию: 0 баллов — без изменений; 1 — значительное улучшение; 2 — улучшение, 3 — незначительное улучшение, 4 балла — ухудшение.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ статистического анализа (Statistica 5.0, Windows 95). Различия между группами считали статистически достоверными при P<0,05.

Исследование показало, что в результате проводимой терапии у пациентов обеих групп наступило значительное улучшение общего состояния (табл. 1).

Положительная динамика проявлялась уменьшением болей в суставах при нагрузке и в покое, числа воспаленных суставов, снижением продолжительности утренней скованности и уменьшением индекса Ричи, а также повышением силы за-хвата кистей. Через четыре недели с момента назначения лечения у больных, которым проводили монотерапию диклофенаком и сочетанное лечение диклофенаком с пентоксифиллином, имели место статистически достоверные изменения указанных показателей (за исключением силы захвата кистей). Уменьшение клинических проявлений заболевания сопровождалось достоверным снижением СОЭ, уровня С-реактивного белка и ревматоидного фактора. Изменение других лабораторных показателей было недостоверным.

Полной клинической ремиссии мы не наблюдали ни в одном случае. Однако у пациентов, которые получали комбинацию диклофенака с пентоксифиллином, результаты лечения были более выраженными. Это проявлялось в более раннем наступлении клинического улучшения состояния больных, в более выраженной редукции болевого синдрома как при физической нагрузке, так и в покое, в уменьшении утренней мышечной ригидности, в укорочении времени прохождения пациентами фиксированной дистанции, в уменьшении числа припухших суставов и степени их отечности, а также в повышении силы захвата кистей.

В дальнейшем у больных, продолжавших лечение, лечебный эффект, как правило, нарастал. В конце 10-й недели в обеих группах выраженность артралгий, утренней мышечной ригидности и количество воспаленных суставов были достоверно ниже, чем на 28-е сутки с момента назначения препаратов. Сохранялось также снижение лабораторных показателей воспалительной активности. Существенных отличий в динамике параклинических критериев у пациентов опытной и контрольной групп не выявлено.

Оценка эффективности и безопасности применения пентоксифиллина с диклофенаком совпадала у лечащего врача и у пациентов. Лечебный эффект комбинации был оценен как «хороший».

В результате проведенной терапии у пациентов обеих групп значительно уменьшился болевой синдром, восстановился сон, улучшились функциональные возможности для обслуживания себя и (или) трудовой деятельности.

Принципиально важное отличие сочетанной терапии больных ревматоидным артритом — значительное уменьшение частоты лекарственных гастропатий, вызываемых нестероидным противовоспалительным препаратом (табл. 2). Среди пациентов, которым проводили монотерапию диклофенаком, желудочно-кишечные осложнения лекарственной терапии диагностированы у 6 чел. (31,6%). Эти больные предъявляли жалобы на нарушение аппетита, тошноту, рвоту, неприятные ощущения в эпигастральной области, боли в животе, изменение цвета и консистенции кала, нарушения дефекации. У 4 пациентов при гастроскопии выявлено изъязвление слизистой оболочки. У одного больного развилось желудочно-кишечное кровотечение, и ему терапия диклофенаком была отменена.

Среди пациентов основной группы, получавших комбинированное лечение диклофенаком и пентоксифиллином, лекарственные гастропатии встречались значительно реже и были менее выраженными. У 3 больных (15,8 %) имели место нарушения аппетита, тошнота и эпигастральный дискомфорт, однако ни у кого из них не было выявлено изъязвлений слизистой оболочки желудка и наличия «скрытой крови» в кале.

Характерно, что в обеих группах НПВС-гастропатии имели место преимущественно у лиц пожилого возраста, что, по-видимому, обусловлено снижением защитных свойств слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [40].

Идея использования комбинированной фармакотерапии в ревматологии не нова. Обычно комбинируют базовые препараты с НПВС с целью улучшения результатов лечения за счет одновременного воздействия на различные звенья патогенеза [5, 21]. Однако реализация этой идеи существенно затрудняется тем, что механизм действия противоревматических средств известен далеко не полностью. Кроме того, в распоряжении врачей пока нет достаточно информативных методов оценки иммунных процессов, являющихся потенциальной мишенью для НПВС-терапии, поэтому комбинированная базисная терапия проводится эмпирически.

Имеются различные взгляды на показания к проведению комбинированной терапии ревматоидного артрита [8]. Сторонники традиционных представлений считают, что лечение заболевания следует начинать с сочетания НПВС и аминохинолиновых производных, а более мощные средства назначать лишь при отсутствии клинического улучшения. Другие исследователи предлагают максимально использовать имеющийся терапевтический потенциал уже на ранних стадиях болезни, чтобы предотвратить развитие необратимых изменений суставов.

Известно, что при комбинированной базисной терапии риск серьезных побочных эффектов значительно возрастает [21]. Стремление свести этот риск к минимуму заставляет врачей медлить с назначением активного лечения, снижать дозы препаратов, включаемых в комбинацию, или использовать одно из лекарственных средств прерывистыми курсами.

Особый интерес для ревматологов представляют комбинации, в которых один из препаратов хотя бы отчасти подавляет отрицательное влияние другого. Такой комбинацией и стало сочетание диклофенака с пентоксифиллином, обладающее выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью у больных ревматоидным артритом. Следует иметь в виду, что лечебный эффект у пациентов с заболеваниями локомоторного аппарата связан с непосредственным действием не только на воспалительный процесс в суставах, но и на отечность периартикулярных тканей.

Добавление пентоксифиллина к диклофенаку привело к уменьшению частоты и степени выраженности повреждающего действия последнего на желудочно-кишечный тракт. Мы полагаем, что и лечебный, и гастропротекторный эффект пентоксифиллина, по-видимому, обусловлен его способностью блокировать продукцию ФНО, обладающего плейо-тропной активностью. Однако нельзя полностью исключить участия и других путей воздействия пентоксифиллина, характеризующегося широким спектром биологической активности, особенно его способности корригировать нарушения микроциркуляции и в пораженных суставах, и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Известно, что нарушение микроциркуляции — один из важных факторов патогенеза ревматоидного артрита, а микроциркуляторное русло является по существу органом-мишенью, в котором происходит контакт с повреждающим агентом и реализуются воспалительные, иммунные и метаболические механизмы развития патологического процесса.

Таким образом, использование пентоксифиллина в комплексной терапии ревматоидного артрита расширяет возможности современной противоревматической терапии, особенно у пациентов с лекарственной гастропатией в анамнезе, которым необходимо длительное лечение НПВС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеева А.В., Муравьев Ю.В. // Терапевт. архив. — 2000. — Т. 72, № 5. — С. 25—31.

2. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Насонова В.А. // Терапевт. архив. — 1997. — № 5. — С. 67—69.

3. Кевра М.К. // Мед. новости. — 1995. — № 8. — С. 3—22.

4. Кевра М.К., Дубовик Б.В. // Тез. докл. VI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». — М., 1999. — С. 36.

5. Насонов Е.Л. // Терапевт. архив. — 1996. — № 5. — С. 8—13.

6.Насонов Е.Л. // Рус. мед. журнал. — 2000. — №. 8. — С. 718—722.

7. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Самсонов М.Ю. и др. // Клин. медицина. — 2001. — № 8. — С. 33—36.

8. Насонова В.А., Сигидин Я.А. // Терапевт. архив. — 1996. — № 5. — С. 5—8.

10. Прокопьев А.А., Алексеева Т.Г., Зимина З.В., Кетлинский С.А. // Терапевт. архив. — 1993. — Т. 65, № 5. — С. 9—12.

11. Числа и факты по ревматическим болезням // ТОП-медицина. — 1999. — № 1. — С. 31.

12. Шостак Н.А., Аксенова А.В., Рябкова А.А. и др. // Терапевт. архив. — 2000. — Т. 72, № 5. — С. 60—61.

13. Aderka D., Engelmann H., Maor Y. et al. // Exp. Мed. — 1992. — V. 175. — P. 323—329.

14. Agrawal N., Aziz K. // J. Rheumatol. — 1998. — V. 51, Suppl. — P. 17—20.

15. Arnett F.C., Edworth S.M., Bloch D.A. et al. // Arthr. & Rheum. — 1988. — N. 31. — P. 315—324.

16. Barrera P., Boerbooms A.M.Th., Janssen E.M. et al. // Arthr. & Rheum. — 1993. — V. 36. — P. 1070—1079.

17. Bazzoni F., Beutler B. // N. Engl. J. Med. — 1996. — V. 334. — P. 1717—1725.

18. Вeutler D.M., Malfait A.M., Mason L.J. et al. // J. Immunol. — 1997. — V. 159. — P. 2867—2876.

19. Brahn E., Peacock D., Banquero M., Lui D. // Lymphokine Cytokine Res. — 1992. — V. 11. — P. 253—256.

20. Brenann F.M., Maini R.N., Feldman M. // Brit. J. Rheumatol. — 1992. — V. 31. — P. 293—298.

21. Brooks P.M. // Brit. J. Rheumatol. — 1998. — V. 37. — P. 1265—1271.

22. Camussi G., Lupia E. // Drugs. — 1998. — V. 55. — P. 613—620.

23. Chu C.Q., Field M., Feldman M., Maini R.N. // Arthr. & Rheum. — 1991. — N 34. — P. 1125—1132.

24. Dayer J.-M., Fenner H. // Baillieres Clin. Rheumatol. — 1992. — N 6. — P. 485—516.

25. Di Diovini F., Nuki G., Duff G. // Ann. Rheum. Dis. — 1988. — V. 47. — P. 768—772.

26. Diez-Ruiz A., Tilz G.P., Zanglere R. еt al. // Eur. J. Hematol. — 1995. — V. 54. — P. 1—8.

27. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians / 2nd ed. — Amgen Inc., 2000.

28. Djeeu J.Y., Serbousek D., Blanhakard D.K. // Вlood. — 1990. — V. 76, N 7. — P. 1405—1409.

29. Elliot М., Maini R., Feldman M. et al. // Arthritis Rheum. — 1993. — V. 1993, N 36. — P. 1681—1690.

30. Endresh S., Ghorbani R., Lonnemann G. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1988. — V. 49, N 3. — Р. 424—438.

31. Engelberts I., Moeller A., Schoen G.J.M. et al. // Lymphokine Cytokine Res. — 1991. —N 10. — P. 69—75.

32. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. // Ann. Rev. Immunol. — 1996. — N 14. — P. 397—440.

33.Garsia-Rodriguez L., Jick H. // Lancet. — 1994. — V. 343. — P. 769—772.

34. Hawkey C., Karrash J., Szczepanski L. et al. // N. Engl. J. Med. — 1998. — V. 338. — P. 727—734.

35. Henry D., Lim L., Rodriguez L. et al. // Brit. Med. J. — 1996. — N 312. — P. 1563—1566.

36. Jannsen M., Dijkmans B., van den Sluijs F. // Brit. J. Rheum. — 1992. — V. 31. — P. 747—752.

37. Kahaleh M., Smirh E., Leroy E. // Ibid. — 1992. — N 2. — P. 261—272.

38. Kefler J., Probert L., Caslaris L. et al. // EMBO J. — 1991. — N 10. — Р. 405—431.

39.Langman M., Weil J. et al. // Lancet. — 1994. — V. 343 (9124). — P. 1075—1078.

40. Lee M., Feldman M. // Gut. — 1997. — V. 41. — P. 425—426.

41. Mandell G.L. // Cardiovasc. Pharmacol. — 1995. — V. 25. — P. 520—522.

42. McCarthy E.T., Sharma R., Sharma M. // Amer. Soc. Nephr. — 1998. — N 3. — P. 434—438.

43. Meager A., Leung H., Wooley J. // J. Immunol. Meth. — 1989. — V. 116, N 1. — P. 1—17.

44. Nophar Y., Kemper О., Brakebusch C. et al. // EMBO J. — 1990. — N 9. — P. 3269—3278.

45. Peterson W.L. Cryer B. // JAMA. — 1999. — V. 282. — P. 1961—1963.

46. Roux-Lombard P., Punzi L., Hasler F. et al. // Arthr. & Rheum. — 1993. — V. 31. — P. 485—489.

47. Samsonov M., Tilz G.P., Pisklakov V. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1995. — V. 74. — P. 31—34.

48. Sewell E., Thertham D. // Lancet. — 1993. — N 341. — P. 283—286.

49. Silman A.J., Hochberg M.C. // Epidemiology of rheumatic disease. — Oxford: Oxford University press, 1993. — V. 54. — P. 1—8.

50. Simon L., Hatoum H., Bittman R. et al. // Fam. Med. — 1996. — V. 28, N 3. — P. 204—210.

51. Singh G., Ramay D., Morfeld D. et al. // Arch. Intern. Med. — 1996. — N 156. — P. 1530—1536.

52. Ulich T.R., Guo K., del Castillo J. // Amer. J. Pathol. — 1989. — V. 134. — P. 11—14.

53. Weckmann A.L., Acocer-Varela J.K. // Semin. Arthr. Rheum. — 1996. — V. 26. — P. 539—557.

54. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Singh G. // N. Engl. J. Med. — 1999. — V. 24, N 340. — P. 1888—1889.

55. Zhang M., Tracey K.J. The cytokine handbook / 3rd ed. — New York: Acad. Press, 1998. — Р. 515—548.

56. Zoja C., Wong J.M., Bettoni S. et al. // Amer. J. Pathol. — 1991. — V. 138. — P. 991—1476.

Статья опубликована в журнале «МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ»