Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса

Ю. А. Карпов
Институт кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ

В течение последних двух десятилетий с одной стороны значительно расширились наши представления о механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний, а с другой - увеличились возможности медикаментозных и немедикаментозных вмешательств. Становится все более очевидным основное направление в современной кардиологии - воздействие на процесс поражения сосудистой стенки (атеросклероз) через модификацию факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Причем коррекция факторов риска должна быть и максимально ранней, и по возможности полной (1). Это в первую очередь относится к устранению артериальной гипертонии (АГ), высокого уровня липопротеидов низкой плотности, курения, сахарного диабета и некоторых других факторов ( 2, 3, 4).

Повышенное артериальное давление (АД) рассматривается как один из наиболее мощных факторов повреждения сосудистой стенки. Роль АГ в возникновении и развитии атеросклероза подтверждается следующими фактами. Во-первых, более чем у половины больных с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца (ИБС) имеется или имелось ранее (до перенесенного инфаркта миокарда) повышенное АД. Во-вторых, выявлена четкая связь между повышением АД, как систолического, так и диастолического, и частотой кардиальных осложнений, большая часть из которых напрямую связана с атеросклеротическим поражением коронарных артерий (5). И, наконец, получены бесспорные доказательства того, что снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений (6).

Следует отметить, что наиболее важным доказательством тесных взаимоотношений (на начальном этапе - функциональных, а затем - и структурных) между АГ и развитием атеросклероза является как раз последнее обстоятельство: снижение повышенного АД - уменьшение риска сосудистых осложнений. До последнего времени эти данные относились к таким антигипертензивным препаратам как диуретики и бета-блокаторы, что позволило их утвердить в качестве препаратов первого выбора для лечения АГ, особенно ее неосложненной формы (7).

Между тем, "новые" антигипертензивные препараты - антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), альфа-блокаторы - рекомендовались в первую очередь при наличии дополнительных показаний или у определенных групп больных (8). Сегодня можно говорить о наметившейся тенденции в изменении этой ситуации. Альфа-блокаторы "не выдержали" первого крупного и серьезного испытания в рамках оценки эффективности по сравнению с диуретиком хлорталидоном при АГ, о чем свидетельствует преждевременное завершение части крупнейшего в истории кардиологии исследования ALLHAT ( 9). С другой стороны, мы видим явные признаки укрепления позиций ИАПФ (подтверждение антиатеросклеротических эффектов по данным исследования HOPE) и особенно АК после завершения в течение последнего года таких исследований как STOP-2 (10), NORDIL (11) и INSIGHT (12). Основными итогами этих больших испытаний является доказательство полной безопасности различных представителей класса АК (дилтиазема и нифедипина в новых лекарственных формах) и по меньшей мере такая же эффективность в улучшении прогноза больных с АГ, как и при лечении диуретиками ("золотой" стандарт) или бета-блокаторами, при неизменно лучшей переносимости в плане метаболических нарушений (12). Это позволяет говорить о том, что современные генерации АК могут быть в ближайшее время утверждены в качестве таких же препаратов первого выбора для лечения АГ, как диуретики и бета-блокаторы.

Помимо чисто клинических доказательств благоприятного влияния АК на течение АГ, полученных в самое последнее время, имеется весьма солидная база экспериментальных данных о возможности замедлить поражение сосудистой стенки с помощью АК (13), особенно на ранних этапах развития атеросклероза. Это относится к препаратам дигидропиридиновой группы 3-го поколения лацидипину и особенно амлодипину. Описанные ранее такие антиатеросклеротические свойства амлодипина, как ингибирование миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов, антиоксидантное действие и др. (14), необходимо было проверить в специальных клинических исследованиях. Работы по оценке влияния АК на течение атеросклеротического процесса у больных с ИБС выполнялись в последнее десятилетие, однако их организация и условия проведения не позволили получить окончательный ответ на этот важный вопрос (21). В этом плане важны результаты недавно представленного исследования PREVENT (Проспективная рандомизированная оценка сосудистых эффектов норваска) (15). В этом исследовании, выполненном в условиях двойного слепого метода, участвовало 825 больных с различными формами ИБС, верифицированной с помощью количественной коронарной ангиографии (КАГ). После детального клинического обследования, оценки состояния коронарного русла и определения с помощью ультразвукового метода показателя "толщина интима/медиа сонной артерии" больные рандомизировались в группы получающих либо амлодипин, либо - плацебо. Анализ клинических и повторно выполненных инструментальных данных через 3 года показал, что в группе, получавшей амлодипин, частота повторных госпитализаций в связи с ухудшением состояния была меньше на 35%, необходимость в проведении операций по реваскуляризации миокарда - на 46% меньше. Частота всех клинических осложнений в целом была на 31% ниже по сравнению с контрольной группой (все различия достоверны). Такой благоприятный клинический результат не подкреплялся достоверным влиянием на прогрессирование начальных атеросклеротических изменений коронарных артерий, что может быть связано с недостаточно высокой разрешающей способностью применяемого в этом исследовании метода количественной КАГ. В тоже время амлодипин значимо замедлил прогрессирование атеросклероза в сонных артериях: по результатам ультразвукового исследования у леченных больных толщина стенки сонной артерии уменьшилась на 0,0024 мм/год, а в группе плацебо увеличилась на 0,0121 мм/год (р=0,013). Эти данные представляются чрезвычайно важными, поскольку недавно было показано, что показатель "толщина интима/медиа сонной артерии" является независимым от других факторов риска предиктором развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта (16). Необходимо подчеркнуть, что уменьшение толщины стенки сонной артерии на фоне амлодипина не зависело от влияния на уровень АД, что служит дополнительным доказательством прямого антиатеросклеротического действия АК.

Исследования по оценке антиатеросклеротических свойств АК продолжаются. Интерес представляют данные испытания ELSA по оценке влияния лацидипина на поражение сонных артерий у больных с АГ в сравнении с атенололом по данным ультразвукового метода (17). Одной из первых важных находок в этом исследовании было обнаружение значительно более высокой частоты ультразвуковых признаков изменений сонных артерий у больных с АГ, чем предполагалось (18). Это является неоспоримым свидетельством правильности выбранного направления в лечении АГ. Предварительные результаты исследования ELSA свидетельствуют о преимуществе антагониста кальция лацидипина над атенололом в плане влияния на скорость прогрессирования изменений в сонных артериях у больных с АГ.

Окончательный ответ на вопрос о клинической значимости давно предполагаемых антиатерогенных качеств АК должны дать два крупнейших исследования CAMELOT (3000 больных) и ACTION ( 6000 больных), в которых будет изучаться влияние амлодипина (19) и новой лекарственной формы нифедипина (20) соответственно на отдаленные исходы ИБС.

Получение клинических доказательств благоприятного влияния АК на течение и прогноз больных стабильной стенокардией, безусловно, является одним из наиболее существенных этапов развития современной кардиологии. Однако не менее важным результатом может стать объяснение, понимание механизмов их положительного влияния. Как отмечалось ранее, атеросклероз вызывает функциональные и структурные сосудистые изменения и с течением времени неизбежно приводит либо к острой, либо к хронической окклюзии крупных артерий. В сердце функциональные изменения возникают как в эпикардиальных артериях, так и на уровне микроциркуляции. Функциональные нарушения предшествуют формированию атеросклеротического повреждения (21), но они становятся более выраженными по мере прогрессирования болезни (22). При атеросклеротическом процессе вовлекаются в сложное взаимодействие клетки сосудов, такие как эндотелиальные и гладкомышечные, и компоненты крови, такие как моноциты, лимфоциты, тромбоциты и продукты коагуляции. Вследствие стратегической анатомической позиции эндотелиоцитов между циркулирующей кровью (тромбоциты, моноциты) и гладкомышечными клетками сосудов, дисфункция эндотелиальных клеток является решающим обстоятельством в нарушении коронарной вазомоторики, адгезии моноцитов и тромбоцитов, как и в пролиферации и миграции гладкомышечных клеток (26).

Предполагавшееся ранее клиническое значение эндотелиальной дисфункции коронарных артерий по данным ацетилхолинового теста как предиктора осложнений ИБС было недавно подтверждено (23). В этом исследовании большинство больных с возникшими при длительном наблюдении осложнениями заболевания имели недостаточное увеличение коронарного кровотока после инфузии ацетилхолина. Ранее было показано, что ИАПФ квинаприл (24) и гиполипидемические препараты группы статинов (25) восстанавливают нарушенную эндотелий-зависимую вазодилятацию (ЭЗВД) коронарных артерий. Эти качества были реализованы в крупных исследованиях, в которых и ИАПФ, и статины реально улучшили выживаемость больных с атеросклеротическим поражением различной локализации. Обладают ли подобными эффектами восстановления нарушенной ЭЗВД коронарных артерий антагонисты кальция, до настоящего времени неизвестно. Решению этого вопроса посвящено исследование ENCORE I и II (400 и 600 больных), где изучается влияние нифедипина пролонгированного действия на состояние ЭЗВД коронарных артерий и коронарного резерва. Кроме того, в исследовании ENCORE II (26) и части исследования CAMELOT (750 больных) будет оцениваться влияние АК нифедипина и амлодипина на динамику поражения коронарного русла по данным повторно проведенного внутрисосудистого ультразвукового метода, что позволит более точно, чем обычная КАГ, охарактеризовать эти изменения. Можно предполагать, что эти исследования смогут объяснить механизмы влияния АК на течение атеросклеротического процесса.

Тем не менее, уже сегодня АК представляют весьма ценный класс препаратов для лечения ИБС. Следует отметить, что при лечении ИБС мы преследуем три основных цели: устранение или уменьшение ишемии миокарда, улучшение качества жизни больных и улучшение прогноза - отдаленного исхода заболевания. Основными направления лечения можно считать следующие (27, 28): антиатеросклеротическое, антитромботическое, антиангинальное или антиишемическое (в случаях безболевой ишемии миокарда).

Таким образом, АК, наряду с высокими антиангинальными (антиишемическими) свойствами, могут дополнительно оказывать и прямое антиатерогенное действие. Эти характеристики класса препаратов, безусловно, поставят АК в более выгодные позиции в лечении стабильной стенокардии. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (1997 г.) и Американского колледжа кардиологов (1999 г.) АК являются обязательным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии - как в виде монотерапии (в случае противопоказаний к бета-блокаторам), так и в виде комбинированной терапии в сочетании с бета-блокаторами и нитратами. Наиболее рациональными являются комбинации производных дигидропиридинов (пролонгированные формы нифедипина, амлодипин) с бета-блокаторами. В одной из последних работ, посвященных оценке возможностей сочетанного применения этих препаратов, было показано, что добавление амлодипина к терапии бета-блокаторами у больных с исходно низкой толерантностью к физической нагрузке приводило к достоверному увеличению толерантности (29).

Антагонисты кальция особенно показаны больным при наличии вазоспастической стенокардии и эпизодов безболевой ишемии.

Немаловажным представляется то обстоятельство, что, согласно данным исследования PRAISE (30), при необходимости (снижение повышенного АД или лечение стенокардии) больным с сердечной недостаточностью может быть дополнительно назначен амлодипин без каких-либо отрицательных последствий. Целесообразно напомнить, что применения короткодействующих АК, которые потенциально могут увеличить риск сердечных осложнений, следует избегать (28).

Пожалуй, один из недостаточно разработанных на сегодняшний день аспектов применения антиангинальных средств, включая АК - это их влияние не только на частоту приступов стенокардии и качество жизни, но и на вероятность развития фатальных и нефатальных сердечных осложнений у больных стабильной стенокардией. Можно ожидать решения вопроса о возможности улучшения прогноза больных стабильной стенокардией с помощью АК после завершения ранее отмеченных исследований CAMELOT и ACTION.

Таким образом, подводя итоги начавшейся пять лет тому назад дискуссии по вопросам безопасности АК (31), можно констатировать, что получено много новых свидетельств ценности этого класса препаратов в лечении ИБС и АГ. За прошедшие годы мы стали свидетелями значительного укрепления позиций АК в современной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний и возможностей их более широкого использования.

Литература

Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503. The MRFIT Research Group. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465-77. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология 1999;39(2):4-9. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство для врачей. Москва, "Ремедиум", 1999. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemilogical context. Lancet 1990;335:827-38. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Lancet 1990;335:765-74. Guidelines Subcommittee. 1999 WHO ISH Guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83. The 6th report of the Joint National Committee on Prevention, Detection and Treatment of High blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46 The ALLHAT Officers and coordinators. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. JAMA 2000;283:1967-75 Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751-6 The NORDIL Study group. The Nordic Diltiazem study: An intervention study in hypertension comparing calcium antagonists base treatment with conventional therapy. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication. INSIGHT: International Nifedipine GITS Study: intervention as a goal in hypertension treatment. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication. Tulenko TN, Laury-Kleintop L, Walter MF, et al. Cholesterol, calcium and atherosclerosis: is there a role for calcium channel blockers in atheroprotection? Int J Cardiol 1997;62 (suppl 2):S55-S66. Mason RP, Walter MF, Trumbore MW, et al. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine. J Mol Cell Cardiol 1990;31:275-81. Buington RP, Chen J, Furberg CD, Pitt B. Effect of amlodipine on cardiovascular events and procedures (abstr). J Am Coll Cardiol 1999;31(Suppl A):314 A. O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. N Engl J Med 1999;340:14-22. Zanchetti A. Evaluating the benefits of an antihypertensive agent using trials based on event and organ damage the Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacidipine (SHELL) trial and European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 1995;13(suppl 4):S35-S39. Rahn KH. The European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA): prevalence of baseline carotid and correlations with risk factors. J Hypertens 16 (suppl 9): S31-S33. CAMELOT: Comparison of amlodipine versus enalapril to limit occurences of thrombosis. Data on file. Pfizer, Inc, New York, NY. Lubsen J, Pool-Wilson PA, Pocock SJ, et al. Design and current status of ACTION: A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS. Eur Heart J 1998;19(suppl 1):20-32. Саютина Е.В., Самойленко Л.Е., Сергиенко В.Б. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями. Кардиология 1999;39(1). Luscher TF, Noll G. The endothelium in coronary vascular control. In: Braunwald E, ed. "Heart disease". Update 3. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995:1-10. Murakami T, Mizuno S, Kaku B. Clinical morbidities in subject with Doppler-evaluated endothelial dysfunction of coronary artery. J Am Cardiol 1998;31:(Suppl):418 A. Mancini GB, Henry GC, Macaya C, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996;94:258-65. Tresure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1995;332:481-7. Luscher TF. Endothelial dysfunction as therapeutic target. Eur Heart J 2000;(supll D): D20-D25 Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Management of stable angina pectoris. Eur Heart J 1997;18:394-413 ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 1999;99:2829-48 Dunselman P, Van Kempen L, Bouwens L, et al. Value of the addition of amlodipine to atenolol in patients with angina pectoris despite adequate beta blockade. Am J Cardiol 1998:81:128-32 Packer M, O'Connor CM, Ghali JK, et al. For the prospective randomized amlodipine survival evaluation study group. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. New Eng J Med 1996;335:1107-14 Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, et al. The risk of CCBs associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;224:620-5

Источник: http://www.cardiosite.ru/
Источник: http://www.trimm.ru/