Применение препаратов магния для профилактики и лечения нарушений ритма сердца у больных с врожденным синдромом удлиненного QT-интервала

Профессор А.М. Шилов, М.В. Мельник
ММА имени И.М. Сеченова

Проблема "внезапной кардиогенной смерти" (ВКС) существует с момента формирования кардиологии, как самостоятельной дисциплины в медицинской науке. Однако ВКС до сих пор остается одной из нерешенных проблем современной кардиологии. В индустриально–развитых странах ее доля составляет 15–20% в структуре «естественной смертности». Современное определение ВКС подразумевает наличие трех обязательных условий: 1 – остановка сердечной деятельности (без предварительного анамнеза заболевания сердца), 2 – отсутствие клинических предвестников (каких–либо ощущений патологии), 3 – быстрое развитие катастрофы (не более 24 часов от начала заболевания) [1,2,3,4].

Мировой опыт клинической кардиологии показывает, что нарушения ритма сердечной деятельности занимают ведущее место среди факторов риска внезапной кардиогенной смерти у пациентов всех возрастных групп. Среди них приоритетное место занимают аритмии при синдроме удлиненного QTинтервала (врожденные и приобретенные формы). Врожденные формы синдрома удлиненного QTинтервала иногда сочетаются с дисплазией соединительной ткани и пролапсом створок клапанов АВ каналов [5,6,7,8,9,10].

Длительность QTинтервала на ЭКГ электрическая систола сердца суммарно отображает процессы деполяризации и реполяризации в кардиомиоцитах, возникающие вследствие движения электролитов в клетку из внеклеточного пространства и обратно, контролируемого К+, Na+ и Са2+ каналами сарколеммы, энергетическое обеспечение которых осуществляется Mg2+ зависимой АТФазой (рис. 1). Причины нарушения этих процессов, ведущие к удлинению интервала QT, могут быть разделены на врожденные и приобретенные. Поэтому выявление этиологических факторов, приводящих к удлинению интервала QT, играет чрезвычайно важную роль в понимании механизмов формирования синдрома удлиненного QTинтервала и определении профилактических и терапевтических мероприятий.

Рис. 1. Трансмембранное движение ионов в кардиомиоците

Врожденный синдром удлиненного QT–интервала представляет собой сочетание увеличения длительности QT–интервала на обычной ЭКГ с пароксизмами желудочковой тахикардии torsade de pointes – «пируэт», клинически проявляющимися синкопальными состояниями и нередко заканчивающиеся «внезапной смертью» у детей и подростков, как с нейросенсорной патологией слуха, так и в ее отсутствие (рис. 2).

Рис. 2. Гипотетическая схема формирования синдрома удлинения QT-интервала

Впервые в 1957 г. Jervell A., Lange–Nielsеn F. описали случаи сочетания врожденной глухонемоты с функциональными расстройствами сердца, удлинением QT– интервала на ЭКГ и эпизодами потери сознания, нередко заканчивающимися внезапной смертью у детей в первую декаду жизни [11]. Romano C. с соавт. (1963 г.) и Ward O. (1964 г.), независимо друг от друга, описали аналогичную клинику сочетания удлинения QT–интервала ЭКГ с нарушениями ритма сердечной деятельности и эпизодами синкопэ у детей без нарушения слуха [12,13].

Для диагностики врожденных форм синдрома удлиненного QTинтервала в случае пограничного удлинения QTинтервала и (или) отсутствия симптомов Schwartz в 1985 году предложил набор диагностических критериев [14]. ｫБольшиеｻ критерии это удлинение корригированного QTинтервала (QT>440 мс), наличие в анамнезе эпизодов синкопэ и наличие синдрома удлиненного QTинтервала у членов семьи. ｫМалыеｻ критерии это врожденная нейросенсорная глухота, эпизоды альтернации Тволн, медленный сердечный ритм (у детей) и патологическая желудочковая реполяризация. В 1993 году эти критерии были пересмотрены с учетом зависимости длительности QTинтервала от пола пациентов [15].

Наибольшее диагностическое значение имеют достоверное удлинение QTинтервала, пароксизмы желудочковой тахикардии torsade de pointes и эпизоды синкопэ.

В настоящее время многочисленные исследования подтверждают, что врожденный синдром удлиненного QTинтервала представляет собой генетически гетерогенное заболевание; в литературе описаны около 180 мутаций, которые локализуются в 6ти генах, расположенных преимущественно на трех хромосомах 7, 11 и 3. Один ген кодирует натриевой канал (SCN5А), два гена кодируют калиевые каналы (HERG и KvLQT1) и два являются модулятором работы калиевого канала minK (KCNE1, KCNE2). Знания о специфических генах и генных дефектах имеют клиническое значение: генные дефекты приводят к увеличению функции (SCN5А) или к снижению функции (HERG, KvLQT1) каналов и, следовательно, могут определять соответствующую терапию [9].

Выделяют три основные типа мутации в генах LQTS1, LQTS2 и LQTS3 (табл. 1). Два из них LQTS1 и LQTS2 связаны с мутацией в генах, кодирующих белковые субъединицы калиевых каналов. Третий вариант LQTS3 связан с нарушением функции натриевых каналов. В связи с тем, что мутации происходят в генах, кодирующих белки ионных каналов, синдром удлиненного QTинтервала относят к ионным каналопатиям. По результатам генотипфенотип корреляционного исследования Schwartz P.J. et al. [16] сообщается о наиболее частом возникновении клинических симптомов синдрома удлинения QTинтервала (синкопэ, остановка сердца, внезапная смерть) во время физической нагрузки при LQT1 формах, во время сна при LQT2 и LQT3 формах. Носители генов LQTS2 в 46% случаев имеют тахикардии, индуцированные резкими звуками. По данным StrambaBadiale M. et al. [17], внезапная смерть во время сна чаще встречается при LQT3 формах синдрома удлинения QTинтервала.

Schwarts P. с сотрудниками (1975 г.), обобщая свой опыт и данные литературы, указывают на высокий процент смертности (до 73%) среди пациентов молодого возраста с нелечеными формами врожденного синдрома удлиненного QT–интервала [8].

Повторные эпизоды синкопэ удается предотвратить назначением b-блокаторов у 75% пациентов. Дополнительная терапия включает симпатическую денервацию сердца и имплантацию кардиостимулятора (особенно при возникновении брадиаритмий, что характерно для LQT3 форм) [18,19,20].

С идентификацией генных дефектов может быть связано развитие специфической терапии [21, 22]. Мутации в генах, определяющих функционирование натриевого канала (SCN5А), двух калиевых каналов (HERG и KvLQT1) и модулятора деятельности калиевого канала (minK (KCNE1)) могут быть причиной определенных форм врожденного удлинения QTинтервала. Испытания in vitro указывают на возможность применения блокаторов натриевых каналов, таких как лидокаин и мексилетин у пациентов с дефектом в гене натриевого канала SCN5А [23,24,25]. Внутривенное назначение лидокаина двум пациентам с мутациями SCN5А гена привело к укорочению QTинтервала и нормализации конфигурации Тволны [10]. У пациентов с мутациями SCN5А гена и резистентностью к терапии лидокаином предлагают использовать флекаинид [26,27]. Имеются также сообщения о влиянии нормализации концентрации сывороточного калия на длительность QTинтервала в случаях врожденнных форм синдрома удлинения QTинтервала, связанных с 7 хромосомой (HERG ген калиевого канала). Значительное укорочение QTинтервала и изменение морфологии Тволны отмечалось при увеличении концентрации сывороточного калия в группе больных 7 HERG связаннных форм синдрома удлинения QTинтервала [28]. Shimizu W. [29] предложил использовать никорандил открыватель калиевых каналов для нормализации длительности QTинтервала и профилактики спонтанных и индуцированных такикардий torsade de pointes у пациентов с LQT1, LQT2 формами синдрома удлинения QTинтервала.

По мнению ряда авторов, патогенетически обоснованным является использованиепрепаратов магния для лечения синдрома удлинения QTинтервала. В этом случае повышение концентрации магния приводит к модуляции HERG калиевых каналов [30].

В настоящее время установлено, что энергетическое обеспечение ионных каналов сарколеммы осуществляется магнийзависимойАТФазой.

Рядом авторов высказывается предположение о возможных генных мутациях, опосредованно проявляющихся в кардиомиоцитах ｫдефицитом магнияｻ, влияющим на длительность QTинтервала, что в сочетании с врожденной дисплазией соединительной ткани, клинически проявляющейся пролапсом створок митрального и трикуспидального клапанов [31], часто является причиной угрожающих жизни нарушений ритма сердечной деятельности. Это указывает на эффективность использования препаратов магния в программе профилактики и лечения аритмий при обсуждаемой патологии [22,30,32,33].

Сульфат магния является средством первого выбора при купировании желудочковой тахикардии типа ｫпируэтｻ [34]. Кроме того, благодаря широкому спектру действия и безопасности он может быть рекомендован клиницистам в случаях, когда невозможно определить, имеется ли у больного желудочковая тахикардия с удлиненным или с нормальным интервалом QT, то есть в случаях, когда ошибочное назначение неподходящего антиаритмического средства может привести к тяжелым последствиям. Антиаритмическая активность магния обусловлена электрической стабилизацией мембраны. Предполагается, что этот механизм может достигаться следующими путями [35]:

1. Возвращение калия в клетку, вызванное или непосредственным действием на калиевые каналы, или реактивацией К+Na+АТФазы (последнее показано Seller, 1991, в исследованиях при экспериментальной интоксикации дигиталисом, однако эта гипотеза все еще нуждается в подтверждении).

2. Действие, подобное антагонисту кальция на уровне клеточной мембраны и субклеточных структур (Iseri, 1984; Levine & Coburn, 1984).

3. Уменьшение супернормальной фазы возбудимости и повышение порога потенциала (Critelli et al., 1979).

4. Вазодилатирующее и антиишемическое действие.

5. Метаболическое действие восстановление концентрации магния при гипомагнеземии.

Для изучения частоты распространения врожденного синдрома удлиненного QTинтервала нами было обследовано 198 школьников с нейросенсорным снижением слуха в возрасте от 7 до 17 лет (10,7ｱ3,4 лет).

В контрольную группу вошло 120 школьников без патологии слуха (средний возраст 11,9ｱ3,9 лет).

Клиническое обследование школьников включало: тщательный сбор анамнеза с анкетированием и составлением родословных в семьях с наследственной нейрорсенсорной патологией слуха и проведением в этих семьях медикогенетического консультирования по методу, предложенному Н.П. Бочковым (1979 г.) и внедренному И.Г. Фоминой (1991 г.), осмотр, электрокардиографическое исследование (регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях), суточное мониторирование ЭКГ в случаях наличия в анамнезе эпизодов потери сознания и приступов сердцебиения, эхокардиографическое исследование, ФКГ, лабораторные исследования определение содержания электролитов (калия, магния) в сыворотке крови.

Измерение длительности QTинтервала осуществлялось в двух режимах: ручном (в трех последовательных кардиоциклах; концом зубца Т считали точку пересечения касательной к нисходящему колену зубца Т с изолинией); автоматическом распечатка регистрирующего ЭКГ прибора.

Измеренная длительность QTинтервала сравнивалась с должной величиной QTинтервала (QTдолж), вычисленной по формуле Базетта:

 , где:

RR расстояние между зубцами R двух соседних комплексов; К коэффициент = 0,37 для детей до 13 лет, мальчиков старше 13 лет; = 0,40 для девочек старше 13 лет.

Производилась также оценка корригированной длительности QTинтервала (QТкорр)

 , где:

QТизм длительность измеренного QTинтервала исследуемой ЭКГ; RR интервал между двумя соседними зубцами R исследуемой ЭКГ.

Удлинение измеренного QTинтервала в исследуемой группе школьников с наследственной и врожденной тугоухостью более чем на 0,02 сек, в сравнении с должной величиной QTинтервала на ЭКГ, имело место у 87 из 198 детей, что суммарно составило 43,9%. Причем удлинение QTинтервала имело место преимущественно у мальчиков (63,4%).

Критерием наследственной тугоухости являлось наличие двух и более членов семьи, имеющих дефекты слуха и речи.

Врожденная тугоухость наличие нейросенсорной патологии слуха только у исследуемого ребенка.

По этим критериям исследуемая группа школьников была разбита на две подгруппы: ｫАｻ наследственная тугоухость 63 школьника (31,8%), ｫБｻ врожденная тугоухость 135 школьников (68,2%) (см. диагр.).

Диаграмма. Изменение QT-интервала у обследованных школьников

В подгруппе «А» достоверное удлинение QT–интервала было зафиксировано у 29 из 63 детей (46%), в подгруппе «Б» удлинение QT–интервала имело место у 58 из 135 школьников (42,96%), и по частоте встречающейся вышеозначенной патологии подгруппы статистически не отличались друг от друга (р>0,05).

В контрольной группе школьников в среднем не отмечалось статистически достоверного удлинения QTинтервала во всех возрастных группах (QTизм = 0,335ｱ0,008 сек, QTдолж = 0,330ｱ0,007 сек), хотя у 19 из 120 школьников имело место увеличение QTизм по сравнению с QTдолж более чем на 0,02 сек (15,8% наблюдений).

Клинические признаки синдрома удлинения QTинтервала у школьников исследуемой группы имели место в подгруппе А в 19,05% случаев, в подгруппе Б в 9,6% случаев. Наличие в анамнезе нарушений ритма сердечной деятельности в исследуемой группе школьников имело место в 19,7% наблюдений, в контрольной группе только в 8,3% случаев.

Среди детей с нейросенсорной патологией слуха наличие синдрома удлиненного QTинтервала (удлинение QTинтервала, приступы сердцебиений в сочетании с обморочными состояниями и судорогами) было у 12 детей из 198 обследуемых, что составило 6,1%. У этих школьников при суточном мониторировании ЭКГ были зафиксированы пробежки желудочковой тахикардии типа пируэт. У 2 пациентов развились пароксизмы желудочковой тахикардии, которые были купированы внутривенным введением 5 мг пропранолола на фоне внутривенного капельного введения Кормагнезина 200 в дозе от 1 до 2 г в зависимости от массы тела в 100 мл 5% глюкозы в течение 30 мин.

Все школьники с синдромом удлиненного QTинтервала были в подгруппе с наследственной тугоухостью, т.е. из 29 пациентов с наследственной тугоухостью в сочетании с удлинением QTинтервала на ЭКГ, у 12ти (41,4%) имел место изучаемый синдром.

При анализе родословной школьников с наследственной патологией слуха и речи и синдромом удлиненного QTинтервала в 4х семьях в трех поколениях прямых родственников выявлены случаи внезапной смерти от ｫсердечной патологииｻ в детском и молодом возрасте, что указывает на высокий риск развития внезапной смерти в этой подгруппе детей.

Высокий процент сочетания удлинения QTинтервала с нарушениями ритма сердечной деятельности у детей с наследственной патологией слуха указывает на предикторную роль удлинения QTинтервала в возникновении сложных, а в некоторых случаях фатальных нарушений ритма. Это диктует необходимость проведения профилактических и лечебных мероприятий с учетом вероятных патофизиологических механизмов нарушения процессов реполяризации миокарда [10,24].

Нами было проведено лечение 23 школьников с нейросенсорной патологией слуха в сочетании с удлинением QTинтервала на ЭКГ, имеющих в анамнезе нарушения ритма сердечной деятельности. В течение 3х месяцев пациенты получали магнийсодержащие препараты из расчета 200 мг магния в сутки (Магнерот). После проведенного лечения отмечено увеличение длительности QTдолж интервала на 6,7% (от 0,327ｱ0,005 с до 0,349ｱ0,006 с) за счет отрицательного хронотропного действия магния. Одновременно длительность QTизм после лечения в среднем составила 0,356ｱ0,007 с и статистически не отличалась от длительности QTдолж 0,349ｱ0,006 с (р>0,05), в то время как до лечения имело место значительное статистически достоверное увеличение длительности QTизм по сравнению с длительностью QTдолж на 11% (р