Современная стратегия и тактика терапии больных эпилепсией подросткового и юношеского возраста с коморбидными психическими нарушениями

Э.Л. Максутова, Е.В. Железнова, Л.В. Соколова
НИИ психиатрии МЗ РФ, Москва
©GlaxoSmithKleine 2003

Возрастной патоморфоз клиники и течения эпилепсии, как известно, в значительной мере зависит от особенностей формирования отдельных структур развивающегося мозга и степени созревания соответствующих двигательных и психических функций.

Наряду с эволютивной динамикой собственно эпилептических феноменов, наиболее заметно на этапе зрелости, в подростково–юношеском возрасте, претерпевают различную трансформацию сопутствующие психические отклонения, начиная с отдельных нарушений когнитивных функций до более выраженных признаков психическиго дизонтогенеза, включая умственное недоразвитие.

При этом возраст дебюта болезни, та или иная форма детской эпилепсии, тяжесть течения и неэффективность противоэпилептической терапии, служат индикаторами прогноза не только собственно болезни, но и возможностей достижения полноценного психического функционирования.

При дебюте эпилепсии в подростковом периоде риск более неблагоприятного течения болезни определяется не только большей частотой таких труднокурабельных форм, как юношеская абсансная эпилепсия, юношеская миоклоническая, эпилепсия с генерализованными судорожными припадками пробуждения и другие, но и возможностями их последующего синдромокинеза. Так, общими тенденциями для ряда форм детской эпилепсии являются присоединение новых типов припадков, как генерализованных, так и парциальных [2,4,5,19,20].

Между тем некоторые направления модификации клиники и течения эпилепсии в рассматриваемом возрасте зависят от ряда социо–психологических влияний, которым наиболее подвержены подростки.

Речь идет о свойственных этому возрасту проблемах социализации – возникающих трудностях межперсональных отношений, доминировании реакций протеста, повышенных притязаниях, сензитивности, конфликтности. При расстройствах влечений в этом возрасте легко развиваются синдромы зависимости, чему способствует не только незрелость психики, но и преобладание иммитационных форм поведения, особенно при наличии того или иного когнитивного дефицита, связанного с эпилепсией.

Следует заметить, что как и у взрослых пациентов, страдающих эпилепсией, фактор дискриминации лежит в основе особой сензитивности этих лиц, и не случайно подростки легко поддаются внушению со стороны сверстников, которые предлагают свои способы времяпрепровождения.

В этой связи повышается риск развития токсикомании, наркомании, увлечения азартными играми и другие болезни зависимости. Однако самостоятельный механизм по типу реакций ущербности в связи с припадками отличает от свойственных популяции подростков в целом те психологически понятные реакции на факт болезни, страх развития припадка в присутствии друзей, на улице, в школе и других общественных местах, а также компенсаторные реакции избегания, протеста или агрессии, которые лежат в основе дальнейшего формирования девиантного (асоциального) поведения.

Завершение гормонального созревания может являтся источником психологических проблем на этапе аменореи, обусловленной как самой болезнью, так и противоэпилептическими препаратами или другими гормональными дисфункциями.

В этом возрасте нередкими являются различные реактивные психопатологические проявления, по типу дистимий, депрессий или обсессивно–фобических расстройств, что усложняет клинику болезни (табл. 1). В отдельных случаях возникает риск суицидов. Все это требует своевременной диагностики и направленной терапии пациентов подросткового возраста.

 

Актуальность дальнейшего исследования указанной проблемы диктуется наблюдаемым ростом числа дебютов эпилепсии в подростковом возрасте [1,4,5,17,20].

Нами в специализированной клинике для больных эпилепсией Московского научно–исследовательского института психиатрии МЗ РФ обследована группа больных (54 подростка и юношей), в клинической картине болезни у которых имели место коморбидные психические расстройства.

Использовались современные диагностические критерии эпилепсии и эпилептических припадков, а также психопатологические критерии идентификации когнитивных нарушений, личностных отклонений и непсихотических аффективных расстройств, в соответствии с разделом Международной классификации болезней Х пересмотра «Психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга – F.06–09».

Преобладающей являлась криптогенная парциальная эпилепсия (36 больных), значительно реже имела место идиопатическая генерализованная эпилепсия (9), в том числе в форме юношеской миоклонической (4), юношеской абсансной (2) и эпилепсией с генерализованными судорожными припадками при пробуждении (3).

Такое же количество (9) составили подростки с парциальной симптоматической эпилепсией.

Обращает на себя внимание большой удельный вес ранних дебютов (у 5 больных начало болезни относится к возрастному диапазону от 1 года до 2 лет и 12 больных – от 2 до 5). В возрастном диапазоне от 5 до 11 лет начало заболевания имело место у 13 больных. Наибольшее число впервые заболело после 11 лет – 24 пациента.

К моменту обследования давность заболевания составила:

2–3 года – 7 человек 4–7 лет – 9 человек 8–10 лет – 22 человека 11–12 лет – 11 человек 13–15 лет – 5 человек.

Подобное распределение по длительности болезни может свидетельствовать о неблагоприятном течении и низкой эффективности применяемого лечения.

Среди обследованных подростков – 29 мальчиков и 25 девочек, инвалиды детства – 2, во вспомогательной школе обучались 4 подростка, 2 находились на индивидуальном (домашнем) обучении. Таким образом, подавляющее число обследованных подростков оказались способными к обучению, хотя в связи с изменением состояния часть из них нуждалась в академическом отпуске и дополнительной помощи педагогов и родителей.

Между тем, в связи с поведенческими проблемами, преимущественно у юношей, нередко возникали конфликты в школе с учителями или учениками, а также с родителями. В случаях асоциального поведения требовалось вмешательство милиции.

По данным проведенного клинико–психопатологического и экспериментально–психологического обследования, каждый 4 пациент подросткового возраста обнаруживал разной степени выраженности когнитивные нарушения (24%), а каждый 5–й – личностные расстройства.

Ретроспективно начальные признаки когнитивных нарушений можно отнести примерно к 8–9–летнему возрасту, в то время как риск формирования личностных расстройств относится преимущественно к 15–16 годам. Клинически указанный круг психопатологических личностных изменений включал аффективные расстройства (в форме дисфорий, склонности к конфликтам, протестным реакциям, агрессии), реже – аутоагрессии (обычно в форме шантажно–демонстративных суицидальных попыток).

Для более позднего возрастного этапа типичными являются тревожные расстройства в виде необоснованных страхов или реальных опасений повторения припадков, а также колебания настроения со склонностью к депрессии.

Имели место случаи фиксации страхов и опасений не выйти замуж из–за болезни, не иметь детей, в связи с другими ограничениями. У некоторых юношей и девушек аффективные расстройства по типу чередования гипотимии и гипертимных эпизодов напоминали по клинике биполярные фазы циклотимного круга.

С учетом наблюдаемой у подростков атипии клиники болезни и анализа предшествующей терапии, с помощью которой достигался лишь частичный контроль над припадками и не удавалось предотвратить негативные тенденции болезни, с трансформацией генерализованных форм приступов в парциальные и нарастанием полиморфизма припадков, нами была отобрана группа подростков с резистентными течением эпилепсии (34 человека). Впервые этим пациентам была начата терапия Ламикталом, как средством первой линии выбора при эпилепсии с полиморфизмом припадков. Кроме того, ряд особенностей клиники болезни с большим удельным весом аффективных и других поведенческих расстройств и когнитивных нарушений – соответствовали спектру действия указанного препарата, с нормотимическим эффектом. Таким образом, стратегия лечения включала перевод больных не только на ранее не применявшийся препарат, несмотря на длительность болезни с резистентностью к терапии, но и направленное воздействие на коморбидные психические расстройства.

Поскольку одним из критериев отбора пациентов в исследовательскую группу было отсутствие в анамнезе гепато–патологии, дерматологических расстройств и склонности к аллергическим реакциям, остальные 20 пациентов не были включены в программу терапии ламотриджином, и данные по динамике их состояния на фоне терапии другими антиконвульсантами использованы для сопоставления.

Преобладание среди пациентов лиц с большой давностью болезни отражает не только в целом недостаточную эффективность ранее применявшихся препаратов, но и, видимо, не всегда адекватный их подбор. Так, среди подростков с абсансной эпилепсией обращало на себя внимание применение без достаточного эффекта монотерапии этосуксемидом в течение полугода и более, несмотря на отсутствие купирования приступов, в частности, у больных в возрасте от 11 до 14 лет.

Инициальная политерапия двумя и более антиконвульсантами при миоклонической юношеской эпилепсии, без присоединения в терапевтическую схему вальпроатов, также не приводила у ряда пациентов к положительным результатам. Среди обследованного контингента больных лишь 17% (преимущественно с генерализованными судорожными припадками пробуждения) получали адекватные дозы вальпроатов в форме монотерапии. Чаще использовалась комбинация карбамазепина, дифенина и барбитуратов, при меньшем участии вальпроатов в терапевтической схеме. Это позволяет отводить собственно терапевтическому фактору определенную роль не только в формировании фармакорезистентности с полиморфизмом припадков, но и в развитии ряда психических (поведенческих) отклонений.

По данным настоящего исследования, длительное применение барбитуратов могло оказать негативное влияние на когнитивные функции со снижением внимания и интеллектуальной продуктивности, а также замедленности реакций. С влиянием длительной и неэффективной терапии карбамазепином в сочетании с бензодиазепинами пациентов с полиморфными припадками, в том числе миоклоническими приступами, можно связать не только низкие результаты лечения собственно болезни, но и развитие на этом фоне адинамии, гипотимии, дистимии, а также тревожно–депрессивных расстройств.

В этой связи вопросы безопасности противоэпилептической терапии являлись одной из главных задач настоящего исследования, где была предпринята попытка применения у подростков, страдающих эпилепсией, Ламиктала, известного как препарат не только широкого спектра действия, но и обладающего положительным влиянием на когнитивные функции и аффективную сферу [3,4,5,8,10,11,12,13,17,18,19,20].

Ламиктал в лечении эпилепсии в России используется более 10 лет. Опыт нашей клиники (около 7 лет) позволяет обобщить результаты терапии больных разных возрастных групп (более 250 пациентов), что дает возможность отдельно рассмотреть подростковую эпилепсию.

Следует уточнить, что благодаря многочисленным исследованиям по безопасности Ламиктала и предотвращению самого опасного из его побочных явлений – синдрома Стивена–Джонсона и токсического эпидермоидного некроза за счет разработанной методики титрования Ламиктала, а также и более строгих критериев отбора пациентов, с исключением лиц с аллергологическим анамнезом или признаками недостаточности функции печени, – в настоящее время опасность этих осложнений резко сократилась, и не только при монотерапии указанным препаратом, но и в условиях его сочетания с другими антиконвульсантами, что в ряде случаев диктуется клиническими показаниями.

В настоящее время можно считать установленным тот факт, что снижение темпов наращивания инициальных доз Ламиктала, с соблюдением последующего режима титрования, привело к сокращению в 10 раз числа токсических побочных реакций (B.Boourgeois, at al.

2002).

Монотерапия Ламикталом проведена 10 подросткам, в двух вариантах: в качестве инициальной (5 больных, ранее не получавших каких–либо антиконвульсантов) и в виде так называемой вторичной монотерапии (5 пациентов с ранее неэффективной терапией другими антиконвульсантами) с полной их заменой Ламикталом и последующей монотерапией указанным препаратом.

В качестве добавочной терапии Ламиктал был применен 24 подросткам и юношам. Методика терапии включала наряду со строгим отбором пациентов в исследование, контроль за состоянием сомато–неврологических и психических функций, а также оценку динамики в процессе терапии данных нейропсихологического обследования и некоторых личностных тестов.

Всем пациентам проводились ЭЭГ–исследования не реже 1 раза в 3 месяца, а также биохимические анализы крови.

В соответствии с общепринятыми стандартами, титрование доз Ламиктала при инициальной монотерапии проводилось ступенчато, с наращиванием суточной дозы на 12,5 мг каждые 5 дней до достижения частичного или полного контроля над приступами при оптимальной дозе препарата, в среднем 100–200 мг в сутки в 2 приема. В зависимости от переносимости препарата темпы титрования менялись (без коррекции доз).

Тактика инициальной добавочной терапии указанным препаратом с последующим переводом на вторичную монотерапию Ламикталом предусматривала, как и при первичной монотерапии, 2–х недельное наращивание Ламиктала, при сохраняющейся дозе другого антиконвульсанта, затем проводилось параллельно титрование доз обеих препаратов. При позитивных сдвигах в начале 3 недели начинали снижение доз второго антиконвульсанта и синхронно – дальнейшее повышение суточного приема Ламиктала, до достижения оптимального их соотношения, чему соответствовали заметные сдвиги как в плане редукции (купирования) припадков, так и нормализации психических функций. Нередко сдвиги в сторону уменьшения аффективных расстройств, смягчения психопатологических и дисфорических реакций, а также улучшение функции внимания опережали собственно противоэпилептические эффекты.

На фоне описанных эффектов и стабилизации состояния проводилась полная отмена предшествующего препарата, с переводом больного на вторичную монотерапию Ламикталом.

Каких–либо существенных различий в методике добавочной терапии Ламикталом резистентной эпилепсии у подростков на битерапии не было, т.е. начальное титрование проводилось в соответствии с вышеописанной методикой.

Поскольку известны наиболее частые виды взаимодействия Ламиктала с разными антиконвульсантами, в зависимости от их особенностей фармакокинетики, то учитывалось ферментоиндуцирующее действие таких препаратов, как карбамазепин, барбитураты и фенитоин, ускоряющие метаболизм Ламиктала, и вальпроаты, замедляющие время полураспада указанного препарата. Наш собственный опыт добавочной терапии Ламикталом к различным антиконвульсантам основывается на выборочных, проспективных исследованиях, в связи с чем представляют интерес имеющиеся в литературе данные по результатам двойных слепых плацебо–контролируемых исследований [3,4,5,6,7,8,9].

В таблице 2 приведены предпочтительные дозы в условиях инициальной битерапии Ламикталом с разными группами антиконвульсантов.

 

По нашим данным, правильный баланс доз, как при моно–, так и битерапии подростков, страдающих эпилепсией, позволил избежать серьезных побочных реакций, однако нежелательные явления встречались у 8% пациентов указанной группы. Это преимущественно сонливость, вялость с адинамией, реже – бессонница и усиление тревожности.

Указанные явления купировались в процессе временного снижения доз Ламиктала уже на инициальном этапе терапии. Ни в одном случае отмены терапии не потребовалось.

Общая эффективность лечения пациентов по вышеназванным методикам составила 76% (полное купирование или значительная редукция эпилептических припадков), низкие результаты со снижением приступов менее чем на 50% от исходного уровня отмечены у 18% и частичная редукция в среднем на 25% от исходного уровня имела место у 6%.

Наиболее заметное воздействие Ламиктала как при моно–, так и добавочной терапии проявилось во влиянии на когнитивные функции – у пациентов улучшилось внимание, память, повысилась способность к обучению (так, 9 юношей и девушек смогли поступить в высшие учебные заведения).

Нормализующее влияние оказал Ламиктал на подростков с возбудимыми чертами, склонностью к протестам, что проявилось в улучшении взаимоотношений с родителями и сверстниками.

Следует заметить, что 5 подросткам, которым в связи с побочными влияниями на предшествующую терапию амитриптилином последний был отменен и введен в терапевтическую схему Ламиктал, удалось купировать тревожно–депрессивную симптоматику и достичь стабилизации состояния.

В завершение необходимо еще подчеркнуть, что при определении стратегии терапии эпилепсии в подростковом возрасте важно учитывать основные тенденции динамики клиники и течения, связанные с возрастным патоморфозом (или эволютивную динамику). При этом наши позиции совпадают с рядом публикаций исследователей – Карлов В.А., Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Калинина Л.В., Bourgeois В., Glauser T. и другие.

Так, для форм болезни, дебютировавших симптомами, характерными для детской абсанс–эпилепсии, а также юношеской абсансной эпилепсии, при трансформации клиники с присоединением генерализованных припадков, предпочтительной являлась моно– или битерапия вальпроатами, с участием Ламиктала, с присоединением в случаях недостаточной эффективности бензодиазепинов. При дебютах болезни с изолированными генерализованными припадками, с дальнейшей их трансформацией в абсансные формы, а также в случаях присоединения миоклонических припадков – показана комбинация Ламиктала с карбамазепином. При эпилепсии, дебютировавшей миоклоническими припадками, в случаях присоединения генерализованных судорожных, предпочтительна комбинация Ламиктала с вальпроатами. Успешной является комбинация Ламиктала с карбамазепином при эволюции ряда форм детской эпилепсии в сторону присоединения парциальных приступов.

Выводы

1. Наряду с собственно эволютивной динамикой на течение клиники эпилепсии у подростков и юношей оказывают влияние такие существенные факторы, как терапия, между неэффективностью которой и более высоким риском развития психического недоразвития и других форм поведенческих расстройств, имеется прямая связь.

Особое значение приобретает при этих формах и сам процесс социализации, со свойственными для подросткового возраста психологическими проблемами в целом, и индивидуальными реакциями на факт заболевания (т.е. внутренняя картина болезни), в частности.

2. В этой связи повышается роль терапии не только для достижения контроля над припадками и предотвращения хронификации болезни, но и с целью превенции разных форм психических отклонений.

3. Проведенное исследование показало, что основными формами коморбидных психических расстройств у наблюдаемых нами больных подросткового и юношеского возраста являются когнитивные. Личностные и аффективные расстройства, выступающие в виде моносимптомов или в структуре более сложных психопатологических синдромов, находят отражение у части больных в девиантном (асоциальном) поведении.

4. Среди других современных антиконвульсантов Ламиктал, как препарат широкого спектра действия и безопасный в применении, выявил высокую эффективность в лечении у больных эпилепсией подростков, как в условиях монотерапии, так и добавочной терапии с другими антиконвульсантами.

При этом не только собственно противоэпилептический эффект, но и нормотимические свойства Ламиктала позволяют отнести его к числу средств, способствующих более полноценному психическому функционированию.

Литература:

1. Карлов В.А., Петрухин А.С. «Эпилепсия у подростков» Ж. Неврология и психиатрия, М., №9, 2002, с.9–13.

2. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Медведев М.И. «Основные принципы диагностики и лечения эпилепсии у детей и подростков» РМЖ, «Современная психиатрия» №5, 1998, с. 12–16.

3. Максутова А.Л., Рогачева Т.А., Железнова Е.В., Соколова Л.В. «Принципы терапии больных эпилепсией с психическими нарушениями» Материалы российской научно–практической конференции в г.Смоленске, 1997 г. «Современные методы диагностики и лечения эпилепсии».

с. 40.

4. Соколова Л.В. «Монотерапия Ламикталом при фармакорезистентной эпилепсии» Материалы Конгресса «Человек и лекарство»

5. Трошин В.М., Трошин В.Д., Кравцов Ю.И., Максутова Э.Л. «Детская эпилепсия, диагностика и лечение (Ламиктал)», глава «Ламиктал в лечении детей с фармакорезистентной эпилепсией», Н.Новгород, 1997, с. 110–133

6. Glauser Т. «Integrating advances in pediatric Epilepsy treatment optious into clinical practice», Neurology, Suppl., Vol. 58, # 12, suppl.7, june, 25, 2002, p.6–11

6. Bourgeois В. «New dosages and formulation of AEDS for use in pediatric epilepsy.» Neurology, Suppl., Vol 58,#12, suppl.7, June 25, 2002, p.2–5

8. Vauzelle–Kervroedan F., Rey E., Cieuta C. et al. «Inflyuence of concurrent antiepileptic medication on the pharmacokinetics of lamotrigine as add–on therapy in epileptic children». Br. J.Clin.Pharmacol, 1996; 41; 325–330

9. Steiner T.J., Dellaportas S.I., Findley L.J., et al. «Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double–blind comparison with phenitoin», Epilepsia, 1999; 40, 601–607

10. Erikson A.S., Nergardh A., Hoppy K. «The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double–blind ,crossover study», Epilepsia, 1998; 39; 495–501

11. Frank L. M., Enlow T., Holmes G.L. et al. «Lamictal (Lamotrigine) monotherapy for typical absence seiuzures in children». Epilepsia, 1999; 52; 1882–1887

12. Glauser T.A. «Idiosyncratic reaction: new methods of identifying high–risk patients», Epilepsia 2000; 41; S. 16–29

13. Messenheimer J. «Efficacy and safety of Lamotriginein pediatric patients»., J. Child. Neurol. 2002; 17; 2, S.34–42

14. Guberman A.H., Besag F.M., Brodie M.J. et al. «Lamotrigine –associated rash: risk/benefit consideration in adults and children», Epilepsia, 199; 40; 985–991

15. Maxutova A. et al. «Lamotrigine effekts in children with resistant epilepsy», Epilepsia, 37, suppl. 4, 1996, 70

16. Maxutova A. «Lamotrigine : perspectives of using in psychiatry», Epilepsia 38, suppl. 3, 1997, 66

17. Maksutova A., Frosсher V. « Psihopharmakoterapiya epilepsy», 1998, 127–135

18. Buchman N. «The efficacy of Lamotrigine on seizure control in 34 children, adolescennts and young adults with intellectual and phisical disability. In: Loiseau.P/ed/ Lamictal–a brighter future. Royal Society of Medicine Press Ltd, London, 1966, 89–102

19. Fowler M. et al. «Effects of Lamotrigine on behavior in children», Epilepsia, 33, suppl. 3, 1994, 69

20. Martin P.I., Millac A. «mpact of Lamotrigine in patient threfractory epilepsy». The Leicester experience, Seizure, 1994, 209–213

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.