НУВИДЖИЛ

Інструкція для застосування

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Армодафинил – это (R)-энантиомер модафинила, который является смесью 1:1 (R)- и (S)-энантиомеров.

Механизм, по которому армодафинил способствует поддержанию состояния бодрости, неизвестен. Армодафинил обладает фармакологическими свойствами, аналогичными модафинилу, в соответствии с результатами исследований у животных и исследований in vitro. (R)- и (S)-энантиомеры оказывают одинаковое фармакологическое действие у животных.

Действие армодафинила и модафинила, обуславливающее поддержание состояния бодрости, подобно действию симпатомиметических средств, включая амфетамин и метилфенидат, хотя их фармакологический профиль отличается от профиля этих симпатомиметических аминов.

Армодафинил – это косвенный агонист дофаминовых рецепторов. Как армодафинил, так и модафинил in vitro связываются с переносчиком дофамина и ингибируют обратный захват дофамина. Для модафинила эта активность была связана in vivo с ростом внеклеточных уровней дофамина в некоторых зонах мозга животных. У генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал дофаминовый переносчик (DAT), модафинил не вызывал состояния бодрости, что свидетельствует о том, что это действие зависит от DAT. Однако эффект содействия состоянию бодрости, обусловленный модафинилом, в отличие от эффекта амфетамина, у крыс не нивелировался антагонистом дофаминовых рецепторов галоперидолом. Кроме того, ингибитор синтеза дофамина альфа-метил-п-тирозин блокирует действие амфетамина, однако не блокирует локомоторную активность, вызванную модафинилом.

Кроме эффекта бодрости и повышения локомоторной активности у животных модафинил может оказывать психоактивное и эйфорическое действие, изменения настроения, ощущений, мышления и эмоций, типичные для других стимуляторов ЦНС у человека. Модафинил обладает подкрепляющими свойствами, как это показывает самостоятельное применение препарата у обезьян, которые предварительно научили самостоятельно применять кокаин; модафинил был частично определен как похожий на стимулятор.

Фармакокинетика

После применения однократной и многократной пероральной дозы армодафинил демонстрирует линейную, независимую от времени кинетику. Повышение системной экспозиции пропорционально диапазону доз от 50 до 400 мг. После 12 недель применение лекарственного средства не наблюдалось в зависимости от времени изменения в кинетике. Очевидное равновесное состояние армодафинила достигалось после 7 дней применения.

Всасывание

Нувиджил быстро всасывается после перорального применения. Абсолютную пероральную биодоступность определить не удалось из-за нерастворимости армодафинила в воде, что делает невозможным внутривенное введение.

Воздействие пищи

Воздействие пищи на пероральную биодоступность Нувиджила считается минимальным; однако после приема пищи время достижения пиковой концентрации (Tmax) может увеличиться примерно на 2-4 часа. Поскольку удлинение Tmax также связано с более поздними повышенными концентрациями в плазме, прием пищи потенциально может влиять на начало и продолжительность фармакологического действия Нувиджила.

Распределение

Нувиджил имеет мысленный объем распределения примерно 42 л. Данные связывания армодафинила с протеинами плазмы отсутствуют. Однако модафинил умеренно связывается с протеинами плазмы (около 60%), преимущественно с альбуминами. Потенциал взаимодействия Нувиджила с лекарственными средствами, которые активно связываются с протеинами, считается минимальным.

Метаболизм

Данные in vitro и in vivo показывают, что армодафинил проходит гидролитическое дезаминирование, S-окисление и гидроксилирование ароматического кольца с последующей глюкуронидной конъюгацией гидроксилированных соединений.

Амидный гидролиз является единственным наиболее важным путем метаболизма, а второй по значению это образование сульфона через цитохром P450(CYP)3A4/5. Другие продукты окисления in vitro образуются слишком медленно, чтобы определить ответственные за них ферменты. Только два метаболита достигают значительной концентрации в плазме [(R)-модафинил кислота и модафинил сульфон].

Данные о распределении, метаболизме и выведении Нувиджила отсутствуют. Однако модафинил элиминируется преимущественно путем метаболизма в печени и менее 10% исходного соединения выделяется с мочой. Через 11 дней после применения дозы определяли 81% исходной радиоактивности, преимущественно в моче (80% по сравнению с 1% в кале).

Вывод

После перорального применения Нувиджил® армодафинил показывает очевидное моноэкспоненциальное снижение пиковых плазматических концентраций.

примерно 33 мл/мин.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетику армодафинила у детей не исследовали.

Возраст

В клиническом исследовании системная экспозиция армодафинила была примерно на 15% выше у пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет, N=24), что соответствовало примерно на 12% низшему пероральному клиренсу (CL/F), по сравнению с младшими субъектами ( в возрасте 18–45 лет, N=25). Системная экспозиция армодафинила кислоты (метаболита) была выше примерно на 61% и 73% соответственно для Cmax и AUC0-∞ по сравнению с младшими субъектами. Системная экспозиция сульфонового метаболита была примерно на 20% ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами. Анализ подгрупп субъектов пожилого возраста показал, что субъекты пожилого возраста ≥ 75 лет и 65-74 лет имели более низкий пероральный клиренс соответственно примерно на 21% и 9% против младших субъектов. Среднее количество в крови было примерно на 10% выше у субъектов 65-74 лет (N=17) и на 27% выше у субъектов ≥75 лет (N=7) по сравнению с младшими субъектами. Эти изменения не считаются клинически значимыми для пациентов пожилого возраста, однако, поскольку некоторые старшие пациенты имеют более среднюю концентрацию армодафинила в крови, для них следует рассмотреть применение более низких доз.

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики не свидетельствует о влиянии пола на фармакокинетику армодафинила.

Расовая принадлежность

Воздействие расовой принадлежности на фармакокинетику армодафинила не изучалось.

Нарушение функции почек

В исследовании разовой дозы 200 мг модафинила тяжелая ХПН (клиренс креатинина ≤ 20 мл/мин) не влияла значимо на фармакокинетику модафинила, однако экспозиция модафинила кислоты (метаболита) выросла в 9 раз. Существует недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувиджила (армодафинила) пациентам со слабыми, умеренными или тяжелыми нарушениями почек.

Нарушение функции печени

Пероральный клиренс модафинила был снижен примерно на 60% у пациентов с циррозом печени (класс B или C по Чайлду – Пью), а концентрация равновесного состояния была вдвое выше показателей у обычных пациентов. Соответственно, дозу Нувиджила пациентам с тяжелыми нарушениями печени следует снижать (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Клинические исследования

Эффективность Нувиджила для улучшения состояния бодрости была установлена при следующих расстройствах: синдром обструктивного апноэ сна/гипопное сна (СОАГС), нарколепсия и хроническое нарушение сна (в результате расстройства цикла «сон – бодрость») при посменной работе (ХПСПР).

Для каждого клинического исследования параметром статистической значимости считали значение р≤0,05.

Синдром обструктивного апноэ сна/гипопное сна (СОАГС)

Эффективность Нувиджила® для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью вследствие СОАГС была установлена в 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях параллельных групп амбулаторных пациентов, которые отвечали критериям Международной классификации нарушений сна (ICSD) для психиатрической ассоциации (DSM IV-TR).

В первом исследовании 3021 в общей сложности 395 пациентов с СОАГС рандомизировали для получения Нувиджила 150 мг/сут, Нувиджила 250 мг/сут или плацебо. Пациенты, применявшие Нувиджил, показали статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по измерению ТПБ (теста поддержания состояния бодрости) при последнем визите.

Во втором исследовании 3025 263 пациента с СОАГС были рандомизированы для получения Нувиджила 150 мг/сут или плацебо. Пациенты, применявшие Нувиджил®, выявили статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрости по сравнению с пациентами, принимающими плацебо, по показателям ТПБ.

Во всех исследованиях Нувиджил не влиял на ночной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.

Нарколепсия

Эффективность Нувиджилу для улучшения состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с нарколепсией, установили в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании параллельных групп у амбулаторных пациентов, которые отвечали критериям Международной классификации нарушений. В общей сложности 196 пациентов рандомизировали для получения Нувиджила 150 мг/сут или 250 мг/сут, или плацебо. Пациенты, применявшие Нувиджил®, выявили статистически значимое улучшение способности сохранять состояние бодрости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по показателям ТПБ.

Нувиджил не влиял на ночной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.

Хроническое нарушение сна (в результате расстройства цикла «сон – бодрость») при посменной работе (ХПСПР)

Эффективность Нувиджила для улучшения состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с ХПСПР, показали в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании параллельных групп.

Показания

• Для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью при синдроме обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (как дополнение к терапии методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP-терапии));
• Для лечения чрезмерной сонливости, связанной с умеренным и тяжелым хроническим нарушением сна (вследствие расстройства цикла «сон - бодрость») при посменной работе, когда нефармакологические вмешательства были не успешными или нецелесообразными;
• Для поддержания состояния бодрости у пациентов с избыточной дневной сонливостью, связанной с нарколепсией.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к модафинилу, армодафинилу или к любым другим компонентам препарата.
• Беременность.

Способ применения

Нувиджил® можно принимать с пищей или независимо от приема пищи. Однако применение препарата одновременно с приемом пищи может отсрочить начало его действия, а также пролонгировать его действие.

Чтобы избежать задержки начала действия, Нувиджил® следует принимать натощак.

Лечение Нувиджилом® должен начинать и контролировать врач с соответствующим опытом лечения расстройств сна, который имеет доступ к диагностических средств лаборатории исследования сна.

Особенности применения

Беременные

Противопоказано.

Водители

Пациентов следует предупреждать о необходимости воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами до обретения уверенности, что лечение Нувиджилом® не будет оказывать вредного влияния на их способность к такой деятельности.

Передозировка

В клинических исследованиях препарата не сообщается о случаях передозировки. Симптомы передозировки препаратом, вероятно, аналогичные симптомам передозировки модафинила. Симптомы передозировки в клинических исследованиях модафинила включали возбуждения или ажитации, бессонница и слабое или умеренное повышение гемодинамики.

Побочные эффекты

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5%) у пациентов, получавших Нувиджил®, что встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были головная боль, тошнота, головокружение и бессонница. Профиль побочных реакций был подобный во всех исследованиях.

Взаимодействие

Одновременное применение модафинила и варфарина не вызывало значимых изменений профилей фармакокинетики (R) - и (S) - варфарина. Однако, поскольку в этом исследовании применяли только одноразовую дозу варфарина, взаимодействия нельзя исключить. Поэтому при одновременном применении Нувиджилу с варфарином следует рассмотреть более частый контроль протромбинового времени/МНО.

Форма выпуска и состав

Действующее вещество: армодафинил;

1 таблетка содержит армодафинила 50 мг или 150 мг, или 250 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон К29/32, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Условия хранения и срок годности

Хранить при температуре ниже 25°С, не охлаждать либо не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.