РИВАСТИГМІН

Інструкція для застосування

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Ривастигмін являє собою інгібітор ацетил-і бутирилхолінестерази типу карбамату; вважають, що він сприяє холінергічної передачі, уповільнюючи деградацію ацетилхоліну, що вивільняється з холінергічних нейронів з непорушеною функцією. Таким чином, рівастигмін полегшує недостатність когнітивної функції, зумовлену порушеннями холінергічної передачі, при деменції, обумовленої хворобою Альцгеймера або Паркінсона.

Ривастигмін взаємодіє з ферментами-мішенями з утворенням ковалентного комплексу, який тимчасово інактивує ферменти. У здорових молодих чоловіків прийом дози 3 мг внутрішньо знижує активність ацетилхолінестерази (АХЕ) у спинномозковій рідині (СМР) приблизно на 40 % протягом перших 1,5 год. Активність ферменту повертається до вихідних значень приблизно через 9 годин після досягнення максимального інгібуючого ефекту. У пацієнтів з хворобою Альцгеймера пригнічення активності АХЕ рівастигміном у СМР залежало від дози, аж до найвищої дози 6 мг двічі на добу. Пригнічення активності бутирилхолінестерази у СМР 14 пацієнтів із хворобою Альцгеймера, які отримували ривастигмін, було подібним до придушення активності АХЕ.

Фармакокінетика

Абсорбція. Ривастигмін швидко та повністю абсорбується. Максимальна концентрація (Сmax) у плазмі досягається приблизно через 1 годину. Як наслідок взаємодії препарату з ферментом-мішенню, очікується приблизно в 1,5 рази більшого збільшення біодоступності, ніж зі збільшенням дози. Абсолютна біодоступність після прийому дози

3 мг – приблизно 36% ± 13%. Прийом ривастигміну з їжею уповільнює всмоктування (tmax) на 90 хвилин, знижує Сmax і збільшує AUC приблизно на 30%.

Розподіл. Зв'язування рівастигміну з білками – близько 40%. Він легко проходить через гематоенцефалічний бар'єр; здається обсяг розподілу становить 1,8 – 2,7 л/кг.

Метаболізм. Ривастигмін швидко і інтенсивно перетворюється (час напіввиведення з плазми крові – приблизно 1 година), переважно шляхом гідролізу, до декарбамільованого продукту, опосередкованого холінестеразою. In vitro Цей метаболіт незначно інгібує ацетилхолінестеразу (< 10 %).

На підставі досліджень in vitro не очікується фармакокінетичної взаємодії з лікарськими засобами, які метаболізуються такими ізоферментами цитохрому: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C2. На підставі даних експериментів і in vitro досліджень на тваринах, основні ізоферменти цитохрому P450 беруть участь у метаболізмі ривастигміну в мінімальному ступені.

Елімінація. Ривастигмін не виявлений у сечі у незмінному вигляді; основним шляхом виведення є виведення бруньками у формі метаболітів. Після введення l4C-ривастигміну виведення нирками було швидким і майже повним (> 90%) протягом 24 год.

З калом виводиться менше 1% від введеної дози. У пацієнтів із хворобою Альцгеймера не виявлено накопичення ривастигміну або його декарбамільованого метаболіту.

Фармакокінетичний аналіз показав, що застосування нікотину збільшує оральний кліренс рівастигміну на 23% у пацієнтів із хворобою Альцгеймера після прийому ривастигміну в капсулах у дозі до 12 мг/добу.

Люди похилого віку. Тоді як біодоступність рівастигміну у літніх людей вище, ніж у молодих здорових добровольців, дослідження на хворих на хворобу Альцгеймера у віці від 50 до 92 років не показали зміни біодоступності з віком.

Хворі на порушення функції печінки. У хворих з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня Сmax® рівастигміну була приблизно на 60 % вище, а AUC – більш ніж удвічі вище, ніж у здорових людей.

Хворі на порушення функції нирок. У хворих з порушенням ниркової функції помірного ступеня Сmax і AUC ривастигміну були більш ніж удвічі вищими, ніж у здорових людей. Однак змін у Сmax і AUC ривастигміну у хворих з тяжким порушенням функції нирок не виявлено.

Клінічні властивості.

Показання

Симптоматичне лікування деменції, зумовлене хворобою Альцгеймера, від легкого до помірного ступеня.

Симптоматичне лікування деменції від легкого до помірного ступеня у хворих на ідіопатичну хворобу Паркінсона.

Протипоказання

Цей препарат протипоказаний хворим з відомою гіперчутливістю до ривастигміну, інших карбаматних похідних або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Контактний алергічний дерматит в анамнезі, що виник на фоні застосування препарату, що містить ривастигмін у формі пластиру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Як інгібітор холінестерази, рівастигмін може посилювати ефекти м'язових релаксантів типу сукцинілхоліну під час анестезії. Рекомендовано з обережністю підходити до вибору анестезуючих засобів. У разі потреби можна розглянути питання коригування дози або тимчасового припинення лікування.

З огляду на фармакодинамічні ефекти, ривастигмін не слід застосовувати разом з іншими холіноміметиками; також він може взаємодіяти з антихолінергічним препаратами, такими як оксибутинін, толтеродин.

Адитивні ефекти, що призводять до брадикардії (які можуть призвести до непритомності), були зареєстровані при комбінованому застосуванні різних бета-блокаторів (включаючи атенолол) та ривастигміну.

Оскільки брадикардія є фактором ризику розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), комбінувати ривастигмін з лікарськими засобами, які можуть призвести до пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), такими як антипсихотичні препарати, тобто деякі фенотіазин. , бензамід (сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, вераліприд), пімозид, галоперидол, дроперидол, цизаприд, циталопрам, дифенаміл, еритроміцин IV, галофантрин, мізоластин, метадон, пентамідин та моксиф ЕКГ).

Фармакокінетичних взаємодій між ривастигміном та дигоксином, варфарином, діазепамом або флуксетином під час досліджень на здорових добровольцях виявлено не було. Ривастигмін не впливає збільшення протромбінового часу під дією варфарину. При сумісному застосуванні дигоксину та ривастигміну небажаного впливу на серцеву провідність не виявлено.

Метаболічні взаємодії є малоймовірними, хоча рівастигмін здатний інгібувати метаболізм інших препаратів, опосередкованих бутирилхолінестеразою.

Особливості застосування

Частота та тяжкість побічних реакцій зазвичай зростають із підвищенням дози. При перерві лікування більш ніж на кілька днів його слід відновлювати в дозі 1,5 мг двічі на добу для зниження ймовірності виникнення побічних реакцій (наприклад, блювання).

У ході післяреєстраційного застосування препарату були отримані дані щодо розвитку у деяких пацієнтів алергічного дерматиту (дисемінованого) при застосуванні ривастигміну незалежно від способу застосування (перорально, трансдермально). У цих випадках застосування препарату слід припинити.

Пацієнти та особи, які здійснюють догляд за ними, мають бути поінформовані про можливість розвитку відповідних реакцій відповідним чином.

Титрування дози: побічні реакції (наприклад, артеріальна гіпертензія та галюцинації у хворих на деменцію, зумовлену хворобою Альцгеймера, та погіршення екстрапірамідальних симптомів, особливо тремору, у хворих на деменцію, обумовлену хворобою Паркінсона) спостерігалися незабаром після збільшення дози.

Шлунково-кишкові порушення, наприклад нудота та блювання, спостерігаються, зокрема, на початку лікування та при підвищенні дози. Побічні реакції найчастіше виникають у жінок.

Пацієнтам, у яких розвинулися ознаки дегідратації, внаслідок тривалої діареї або блювання, рекомендується внутрішньовенне введення рідини та зниження дози або припинення лікування ривастигміном через можливий ризик розвитку серйозних ускладнень.

При хворобі Альцгеймера можливе зниження маси тіла, пов'язане із застосуванням інгібіторів холінестерази, включаючи ривастигмін. Під час терапії слід стежити за вагою пацієнта.

При тяжких блювотах, пов'язаних з лікуванням ривастигміном, рекомендується відповідна корекція дози. Деякі випадки важкого блювання були пов'язані з розривом стравоходу. Особливо такі явища спостерігалися після збільшення дози або застосування високих доз рівастигміну.

Ривастигмін може призвести до брадикардії, яка є фактором ризику пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), переважно у пацієнтів з факторами ризику. Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), наприклад, пацієнтам з некомпенсованою серцевою недостатністю, які недавно перенесли інфаркт міокарда, пацієнтам з брадіаритмією, схильністю до гіпокаліємії або гіпомагніємії або при одночасному застосуванні. індукують інтервал QT та/або з пароксизмальною шлуночковою тахікардією (torsades de pointes).

Як і у випадку з іншими холіноміметиками, необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривастигміну хворим з синдромом слабкості синусового вузла або порушення провідності (блокада синусового вузла, блокада передсердно-шлуночкового вузла).

Як і інші холінергічні речовини, рівастигмін може посилювати секрецію шлункового соку. Необхідно бути обережними при призначенні препарату хворим з активною виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки або при схильності до цих станів.

Інгібітори холінестерази слід призначати з обережністю хворим на астму або обструктивні хвороби легень в анамнезі.

Холіноміметики можуть індукувати або посилювати обструкцію сечовивідних шляхів та судоми. При лікуванні хворих, схильних до цих патологій, необхідно бути обережними.

Можливість застосування ривастигміну хворими з тяжкою деменцією, зумовленою хворобою Альцгеймера або Паркінсона, іншими типами деменції або іншими типами порушень пам'яті (наприклад, вікове зниження когнітивної функції) не досліджувалося.

Як і інші холіноміметики, рівастигмін здатний посилити або індукувати екстрапірамідальні симптоми. У хворих з деменцією внаслідок хвороби Паркінсона спостерігалися випадки погіршення (включаючи брадикінезію, дискінезію, порушення ходи) та зростання частоти тремору. У деяких випадках через ці явища довелося припинити терапію ривастигміном (а саме: частота випадків відміни препарату через тремор була 1,7% у групі рівастигміну і 0% - у групі плацебо). Рекомендується клінічний моніторинг цих явищ.

Пацієнти з порушеннями функції печінки та нирок

У пацієнтів з клінічно вираженими порушеннями функції печінки та нирок може спостерігатися більш частий розвиток побічних реакцій. Рекомендується ретельно титрувати дозу ривастигміну відповідно до індивідуальної переносимості у цій категорії пацієнтів. Вивчення застосування ривастигміну у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки не проводилося.

Пацієнти з масою тіла менше 50 кг

Пацієнти з масою тіла менше 50 кг схильні до розвитку побічних реакцій, тому є велика ймовірність припинення лікування препаратом у таких пацієнтів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

• Вагітність. * У тварин ривастигмін та/або метаболіти проникають через плаценту. Клінічних даних про застосування ривастигміну під час вагітності немає. Під час пери- та постнатальних досліджень на тваринах виявлено подовження вагітності. Ривастигмін не слід застосовувати вагітним без потреби.

Період годування груддю. У тварин виявлено виділення ривастигміну в молоко. Невідомо, чи виділяється рівастигмін у грудне молоко. Отже, жінки, які отримують рівастигмін, не повинні годувати груддю.

Фертильність. Дослідження на тваринах не показали негативного впливу на здатність до запліднення та розвитку ембріонів та плодів. Вплив рівастигміну на фертильність людини не відомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Хвороба Альцгеймера може призводити до поступового погіршення здатності керувати автомобілем та працювати з механізмами. Крім того, ривастигмін може викликати запаморочення та сонливість, особливо на початку лікування та при підвищенні дози. В результаті цього ривастигмін незначно або помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та користуватися механізмами. Отже, здатність хворих на деменцію, які отримують ривастигмін, керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами, повинна періодично оцінюватися лікарем.

Спосіб застосування та дози

Лікування має починатися та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід діагностики та лікування деменції Альцгеймера або деменції, зумовленої хворобою Паркінсона.

Ривастигмін приймають 2 рази на добу, вранці та ввечері, разом з їжею. Капсули слід ковтати повністю.

Початкова доза – 1,5 мг 2 рази на день.

Титрування дози: початкова доза – 1,5 мг 2 рази на день. При хорошій переносимості цієї дози, через щонайменше два тижні лікування її можна збільшити до 3 мг 2 рази на добу. Подальше підвищення до 4,5 мг і потім до 6 мг 2 рази на добу має ґрунтуватися на добрій переносимості поточної дози і допускається не раніше ніж через два тижні лікування цією дозою.

При появі побічних реакцій (наприклад, нудоти, блювання, біль у животі або зниження апетиту), зниження маси тіла або погіршення екстрапірамідальних симптомів (наприклад, тремору) у хворих з деменцією, зумовленою хворобою Паркінсона, можна спробувати пропустити одну або кілька доз. Якщо побічні реакції не зникають, слід тимчасово знизити добову дозу до попередньої дози, що добре переносилася, або призупинити лікування.

Підтримуюча доза: ефективна доза – 3-6 мг 2 рази на день.

Для досягнення максимального терапевтичного ефекту пацієнти повинні застосовувати найвищу добре переносиму дозу. Максимальна доза, що рекомендується, – 6 мг 2 рази на добу.

Підтримуюче лікування можна продовжувати доти, доки воно приносить користь хворому. Отже, клінічну користь ривастигміну слід регулярно переоцінювати, особливо у хворих, які отримують дозу менше 3 мг 2 рази на добу. Якщо через 3 місяці лікування симптоми деменції не зменшилися, слід припинити лікування. Крім того, слід розглянути можливість припинення лікування, якщо ознак терапевтичного ефекту більше не спостерігається.

Індивідуальну реакцію на рівастігмін передбачити не можна. Однак найкращий ефект від лікування спостерігався у пацієнтів із хворобою Паркінсона з помірно вираженою деменцією та у пацієнтів із хворобою Паркінсона з зоровими галюцинаціями.

Клінічних досліджень тривалістю понад 6 місяців вивчення лікувального ефекту не проводилося.

Відновлення терапії.

Якщо лікування було перервано на понад три дні, його необхідно відновити з дози 1,5 мг 2 рази на добу. Потім необхідно провести титрування дози, як описано вище.

Порушення функції нирок та печінки.

Через посилення впливу препарату при нирковій та печінковій недостатності від легкого до помірного ступеня рекомендується точно підбирати дозу шляхом титрування відповідно до індивідуальної переносимості.

Діти. Ривастигмін не показаний до застосування дітям.

Передозування

Симптоми: більшість випадків передозування не супроводжувалися будь-якими клінічними ознаками або симптомами, і майже всі пацієнти продовжили лікування ривастигміном протягом 24 год.

При помірних отруєннях повідомлялося про холінергічну токсичність з мускариновими симптомами, такими як міоз, припливи, травні розлади, включаючи біль у животі, нудоту, блювоту і діарею, брадикардія, бронхоспазм та збільшення бронхіальних секрецій, гіпергідроз, непроизвольное, гіпотонія та слинна гіперсекреція.

У більш важких випадках можуть розвиватися нікотинові ефекти, такі як м'язова слабкість, фасцикуляції, судоми та зупинка дихання з можливим летальним кінцем.

Крім того, у постмаркетинговий період спостерігалися випадки запаморочення, тремор, біль голови, сонливість, сплутаність свідомості, артеріальна гіпертензія, галюцинації та нездужання.

Лікування: так як час напіввиведення ривастигміну з плазми крові становить приблизно 1 годину, а тривалість інгібування ацетилхолінестерази – близько 9 год, у випадках безсимптомного передозування не рекомендується прийом наступної дози ривастигміну протягом 24 год. можливість застосування протиблювотних засобів. У разі інших небажаних явищ слід застосовувати симптоматичну терапію.

При сильному передозуванні можна застосовувати атропін. Рекомендується початкова доза сульфату атропіну 0,03 мг/кг з подальшим підвищенням, залежно від клінічних ознак. Застосування скополаміну як антидоту не рекомендується.

Побічні ефекти

До побічних реакцій, що виникають найчастіше, відносяться шлунково-кишкові розлади, включаючи нудоту (38%) і блювання (23%), особливо під час титрування дози. Клінічні дослідження показали, що жінки більш сприйнятливі до побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту та зниження маси тіла, ніж чоловіки.

Частота виникнення побічних реакцій має таку класифікацію: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

У хворих на деменцію, зумовлену хворобою Альцгеймера, при лікуванні ривастигміном спостерігалися побічні реакції:

Інфекції та інвазії.

Дуже рідко: інфекції сечовивідних шляхів.

Психічні розлади.

Часто: збудження, сплутаність свідомості, кошмари, тривога.

• Нечасто: * Безсоння, депресія.

Дуже рідко: галюцинації.

Частота невідома: агресія, неспокій.

З боку нервової системи.

Дуже часто: запаморочення.

Часто: головний біль, сонливість, тремор.

• Нечасто *: синкопе.
• Рідко: * судоми.

Дуже рідко: екстрапірамідні симптоми (включаючи погіршення перебігу хвороби Паркінсона).

З боку серцево-судинної системи.

• Рідко: * Стенокардія.

Дуже рідко: аритмії (у т. ч. брадикардія, блокада передсердно-шлуночкового вузла, фібриляція передсердь та тахікардія), артеріальна гіпертензія.

Частота невідома: синдром слабкості синусового вузла.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота, блювання, діарея.

Часто: біль у животі та диспепсія.

• Рідко: * виразки шлунка і дванадцятипалої кишки.

Вкрай рідко: крововилив зі шлунково-кишкового тракту, панкреатит.

• Частота невідома: * деякі випадки важкої блювоти були пов'язані з розривом стравоходу.

Порушення метаболізму та харчування.

• Дуже часто:*¦анорексія.
• Часто: * Зниження апетиту.

Частота невідома: дегідратація.

З боку гепатобіліарної системи.

Нечасто: підвищення печінкових показників.

Частота невідома: гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: підвищена пітливість.

• Рідко: * висипання.
• Частота невідома: * свербіж, алергічний дерматит (дисемінований).

Загальні порушення.

Часто: підвищена втома, астенія, нездужання.

Нечасто: випадкове падіння.

Результати досліджень.

• Часто: * зниження маси тіла.

У хворих з деменцією, зумовленою хворобою Паркінсона, при лікуванні ривастигміном спостерігалися побічні реакції:

Психічні розлади.

• Часто: * Безсоння, тривога, занепокоєння, галюцинації, депресія.

Частота невідома: агресія.

З боку нервової системи.

Дуже часто: тремор.

Часто: запаморочення, сонливість, головний біль, погіршення перебігу хвороби Паркінсона, брадикінезія, дискінезія, гіпокінезія, феномен зубчастого колеса.

• Нечасто: * дистонія.

З боку серцево-судинної системи.

Часто: брадикардія, артеріальна гіпертензія.

• Нечасто: * фібриляція передсердь, блокада передсердно-шлуночкового вузла, артеріальна гіпотензія.

Частота невідома: синдром слабкості синусового вузла.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота, блювання.

• Часто: * діарея, зниження апетиту, біль у животі та диспепсія, підвищення секреції слини.

З боку гепатобіліарної системи.

Частота невідома: гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: підвищена пітливість.

• Частота невідома: * алергічний дерматит (дисемінований).

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини:

• Часто: * ригідність м'язів.

Порушення метаболізму та харчування.

• Часто: * анорексія, зневоднення.

Загальні порушення.

Дуже часто: випадкове падіння.

Часто: підвищена втома, астенія, порушення ходи, паркінсонічна хода.

Форма випуску та склад

Капсули тверді:

• 1,5 мг: тверді желатинові капсули з непрозорими корпусом та кришечкою жовтого кольору; вміст капсул – порошок від майже білого до слабкого жовтого кольору;
• 3 мг: тверді желатинові капсули з непрозорими корпусом та кришечкою оранжевого кольору; вміст капсул – порошок від майже білого до слабкого жовтого кольору.

діюча речовина: 1 капсула містить ривастигміну гідротартрату 2,4 мг, еквівалент 1,5 мг ривастигміну, або ривастигміну гідротартрату 4,8 мг, еквівалент 3 мг ривастигміну;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

• оболонка капсули:*желатин, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172) (капсули 3 мг), титану діоксид (E 171).

Умови зберігання та термін придатності

Зберігати при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 5 років.