Боремся с раком и «укрощаем» иммунитет: новый механизм обратимого ингибирования протеасом

Выполняя функцию клеточных фабрик по переработке отходов, протеасомы поддерживают жизнь клеток, в том числе и клеток раковых опухолей. Если деятельность протеасом подавляется, клетка отравляется собственными отходами.

Обратимое ингибирование протеасом, недавно разработанное учеными Мюнхенского технологического университета (Technische Universitaet Muenchen – TUM), дает ключ к разработке более избирательных противораковых препаратов и контролю над реакцией отторжения клеток и тканей при трансплантации. Исследование опубликовано в международном он-лайн издании журнала Angewandte Chemie.

Выполняя функцию клеточных фабрик по переработке отходов, протеасомы поддерживают жизнь клеток, в том числе и клеток раковых опухолей. Если деятельность протеасом подавляется, клетка отравляется собственными отходами. Обратимое ингибирование протеасом, недавно разработанное учеными Мюнхенского технологического университета (Technische Universitaet Muenchen – TUM), дает ключ к разработке более избирательных противораковых препаратов и контролю над реакцией отторжения клеток и тканей при трансплантации. Исследование опубликовано в международном он-лайн издании журнала Angewandte Chemie.

Раковую клетку отличает от здоровой ее опасная способность к нерегулируемому росту и гораздо более быстрому размножению. Большие белковые комплексы – протеасомы – играют в этом процессе ведущую роль: разрушая уже использованные белки, они расчищает путь для осуществления следующего цикла. Несколько лет назад у врачей родилась новая надежда, связанная с открытием возможности использовать ингибирование протеасом как метод, способный затормозить рост клетки. Первый основанный на этом подходе препарат, Бортезомиб (Bortezomib), приносит ежегодный доход в размере более миллиарда долларов США. Однако он подавляет и другие важные белки, что приводит к тяжелым побочным эффектам. Поэтому существует острая необходимость в альтернативных препаратах.

Вариант протеасомы – иммунопротеасома - является ведущим актером в другом жизненно важном процессе – иммунной реакции. Выработка человеческого инсулина генно-модифицированными бактериями является благом для больных диабетом. Но расчет необходимой дозы и ежедневные инъекции причиняют им значительные неудобства. Решением могла бы стать трансплантация интактных инсулин-продуцирующих островковых клеток свиньи, но этому препятствует иммунная реакция организма-реципиента. Если бы врачи смогли временно «обуздать» иммунопротеасомы, им, возможно, удалось бы взять реакцию отторжения под контроль.

В обоих случаях для минимизации вреда от побочных эффектов важно как можно более избирательное адресное вмешательство. В настоящее время уже проходят клинические испытания два других ингибитора протеасом – Карфилзомиб (Carfilzomib) и Салиноспорамид А (Salinosporamide A), полученные из яда, вырабатываемого морской бактерией. В ходе более ранних исследований группе профессора Михаэля Гролля (Michael Groll), заведующего кафедрой биохимии химического факультета TUM, удалось объяснить механизм действия обоих веществ. И в том, и в другом случае он основан на одном принципе, значительно более специфичен, чем у Бортезомиба, и позволяет связывать препараты с протеасомами в нужном месте, приводя, таким образом, к гораздо меньшим побочным эффектам. Тем не менее, эти препараты также вызывают необратимое разрушение протеасом. В то время как здоровые клетки выживают за счет образования новых белковых комплексов, быстро растущие раковые отравляются собственными отходами и в конечном итоге погибают в результате апоптоза, или запрограммированной клеточной смерти.

Особенностью действия этих блокаторов протеасом является двухступенчатая реакция связывания. Крошечные молекулы подходят к определенному сайту на протеасоме, как ключ к замку. Однако обратимое взаимодействие с сайтом связывания сопровождается последующим необратимым образованием кольца, которое не дает ключу выйти из замка. Используя другую химическую группу, профессор Гролль и доктор Мелисса Грэверт (Melissa Graewert) смогли достичь обратимого образования кольца. Новая концевая группа содержит альдегидную и кето-группы, находящиеся в непосредственной близости друг от друга. Они также реагируют с сайтом связывания на протеасоме путем формирования кольца. Однако реакции этих двух групп обратимы. Теперь ключ можно вынуть из замка, и протеасома возобновит свою работу.

В рамках своей исследования, поддержанного Cluster of Excellence Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), ученым удалось подтвердить предполагаемый механизм, используя рентгеноструктурный анализ кристаллов ингибированной протеасомы. Стало ясно и то, каким образом он может быть использован для разработки лекарственного препарата с меньшими побочными эффектами. В дополнении к концевой группе механизм связывания содержит короткую цепочку аминокислот, которая может быть создана таким образом, что будет полностью подходить к связывающим карманам протеасомы. Изменяя аминокислотный состав этой цепочки, можно добиться оптимального связывания, позволяющего специфически взаимодействовать только с иммунопротеасомами.

«Показанный нами обратимый двухступенчатый механизм связывания уникален», – говорит профессор Гролль. «Он объясняет высокую избирательность и позволяет надеться на меньшие побочные эффекты. Обратимая реакция открывает двери к гораздо более широкому применению этого подхода. Теперь мы можем разрабатывать подобные механизмы связывания и для иммуносупрессирующих препаратов». Решением именно этой задачи в тесном сотрудничестве с врачами ученые заняты сейчас в рамках новой межрегиональной инициативы «Биология ксеногенной клетки и трансплантация органов – от разработки к применению» («Biology of xenogenic cell and organ transplantation – from bench to bedside»).

Источник: www.lifesciencestoday.ru