Исследование INSIGHT: последние новости о клинических испытаниях антагонистов кальция

Ю. А. Карпов, профессор
Институт кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Артериальная гипертония (АГ) является главным фактором риска, ускоряющим развитие атеросклероза и увеличивающим вероятность инфаркта миокарда (ИМ) и цереброваскулярных осложнений. Несмотря на то что в определении прогноза сердечно-сосудистых заболеваний при взаимодействии нескольких факторов риска с АГ накоплен большой опыт, до сих пор больные для клинических исследований по оценке лекарственной терапии при АГ отбирались только на основании одного фактора — повышенного уровня артериального давления (АД). Между тем в последние годы, и это нашло отражение в методических рекомендациях Всемирной организации здравоохранения/Международного общества по артериальной гипертонии (ВОЗ/МОАГ) 1999 года, стратегия антигипертензивного лечения (сроки начала, выбор препарата) определяется наличием или отсутствием факторов, определяющих низкий, средний, высокий и очень высокий риск осложнений АГ. Изучению этого чрезвычайно важного вопроса — влияния антигипертензивной терапии на прогноз больных с АГ и сопутствующими факторами риска — посвящено несколько крупных исследований, в том числе проводящихся в настоящее время. Первым из них завершилось испытание INSIGHT (International Nifedipine once-daily Studi: Intervation as a Goal in Hypertension Treatment).

В рамках этого крупного исследования сравнивалась частота возникновения фатальных и нефатальных осложнений у больных с АГ и сопутствующими факторами риска. Пациенты были разделены на две группы. Первая группа получала лечение антагонистом кальция (АК) группы дигидропиридинов — нифедипином длительного действия с замедленным и контролируемым высвобождением — ОСМО-адалат. Вторая — комбинацию диуретиков амилорид/гидрохлортиазид, причем для достижения целевого снижения АД в дальнейшем при необходимости использовалась комбинация нескольких препаратов. Поэтому интерес к результатам этого исследования, помимо вышеизложенного, обусловлен еще несколькими обстоятельствами.

Во-первых, необходимо упомянуть дискуссию по вопросам безопасности АК, инициированную группой американских исследователей в 1995 году.

В результате проведенного ими ретроспективного анализа было выдвинуто предположение, что АК немедленного высвобождения (нифедипин короткого действия, в капсулах или таблетках) могут ухудшать прогноз больных с АГ и ИБС при длительном использовании этих лекарств. Отсутствие в то время проспективных контролируемых исследований с применением АК не позволяло окончательно решить вопрос о безопасности даже новых представителей АК, включая лекарственную форму нифедипина не только с замедленным, но и с контролируемым высвобождением — ОСМО-адалат. Следует отметить, что в ходе исследований HOT, Syst-Eur и STOP-2 в качестве стартовой терапии назначались также дигидропиридиновые АК длительного действия (фелодипин и нитрендипин), и было показано, что снижение АД, особенно целевое, улучшает прогноз при АГ. Однако однозначного решения принято не было.

Второе, не менее важное обстоятельство заключается в том, что до последнего времени не найдено окончательного ответа на один из ключевых вопросов современной гипертензиологии: действительно ли «новые» антигипертензивные препараты (АК, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и др.) превосходят «старые» (диуретики, β-блокаторы) в плане улучшения прогноза больных с АГ. Дело в том, что доказательства благоприятного влияния снижения АД на течение и исходы болезни при нетяжелой АГ были получены в ходе исследований, как раз с применением «старых» препаратов, а такие исследования, как CAPPP и STOP-2, в ходе которых изучался этот вопрос, подвергаются вполне обоснованной критике из-за несовершенства протокола.

INSIGHT — это крупномасштабное проспективное рандомизированное исследование с использованием двойного слепого метода, то есть полностью отвечающее всем современным требованиям. Набор больных проходил в 703 центрах девяти стран. В исследование включались больные в возрасте от 55 до 80 лет с гипертонической болезнью с АД более 150/95 мм рт. ст. или изолированным повышением систолического АД (САД) более 160 мм рт.

ст. при наличии одного из следующих факторов риска: курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет I и II типа, семейный анамнез раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), признаки перегрузки левого желудочка, протеинурия, поражение периферических артерий, ИБС, перенесенный ранее ИМ.

Таким образом, первые четыре состояния являются четко установленными факторами риска развития кардио- и цереброваскулярных заболеваний; ГЛЖ и протеинурия — прямые свидетельства органных поражений, остальные — манифестируют выраженный атеросклеротический процесс. Из исследования исключали больных при наличии злокачественной АГ, клинических признаков сердечной недостаточности (СН), некомпенсированного сахарного диабета и перенесенных в предшествующие 12 месяцев нарушений мозгового кровообращения, ИМ, операции реваскуляризации миокарда и баллонной транслюминальной коронарной ангиопластики.

Протокол лечения. Больные получали либо ОСМО-адалат (группа А) в стартовой дозе 30 мг один раз в день, либо комбинацию диуретиков амилорид/гидрохлортиазид (группа Б или активного контроля) в начальной дозе 2,5/25 мг один раз в день с целью снизить АД до показателя менее 140/90 мм рт. ст. или на 20/10 мм рт. ст. от исходного. Если этого не удавалось достичь, то через две недели удваивали дозы стартовых препаратов, и далее также каждые две недели присоединяли атенолол 25-50 мг или, при наличии противопоказаний к β-блокаторам, эналаприл 5-10 мг; а на следующем этапе любой другой антигипертензивный препарат, за исключением АК или диуретиков. После достижения целевого снижения АД больной наблюдался врачами не менее трех лет с 4 -месячными интервалами.

Цели исследования (конечные точки). Основная цель — установление комбинированной частоты таких осложнений, как инсульт, ИМ, СН и кардио- и цереброваскулярная смертность. Вторичные цели — определение частоты общей смертности, кардио- и цереброваскулярной смертности и общего количества таких осложнений, как инсульт, ИМ, СН, преходящее нарушение мозгового кровообращения, ухудшение течения ранее стабильной стенокардии, появление стенокардии, почечная недостаточность, кардио- и цереброваскулярная смерть.

Результаты. В общей сложности был отобран 6321 больной: 3157 больных в группу ОСМО-адалата и 3164 больных в группу активного контроля.

Средний возраст больных составил 65 лет. Около четверти больных имели изолированное повышение САД.

В обеих терапевтических группах АД снизилось с исходного уровня 173±14/99±8 мм рт. ст. до 138±12/82±7 мм рт. ст. к концу периода титрования и затем не поднималось в течение всего периода наблюдения (рис. 1). У 71% больных АД контролировалось на необходимом целевом уровне на фоне монотерапии (значительно более высокий показатель по сравнению с другими исследованиями), причем 90% пациентов получали монотерапию в течение всего исследования. Около 25% больных получали два препарата, а 4% — три антигипертензивных средства. Больные с сахарным диабетом оказались более резистентными к терапии, поскольку присоединение второго и третьего препаратов потребовалось в 40% случаев. Такие факторы, как возраст, курение, пол, гиперхолестеринемия, гипертофия левого желудочка и атеросклеротическое поражение сосудов практически не влияли на интенсивность антигипертензивной терапии. Напротив, больные с изолированным повышением САД лучше реагировали на проводимое лечение (АК и диуретики являются препаратами выбора для этой категории больных). Эти наблюдения позволили сделать вывод о том, что наличие дополнительных факторов риска у больного с АГ не препятствует достижению целевого уровня АД.

Исследование INSIGHT показало, что ОСМО-адалат эффективен в сравнении с «золотым стандартом» (диуретики) в плане уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (первичная цель), которые составили 6,3% в группе АК и 5,8% в группе диуретиков (разница недостоверна). В отношении всех клинических исходов (сумма первичных и вторичных точек) разница также была недостоверной. Всего различных осложнений было зафиксировано 383 в группе больных, получавших ОСМО-адалат, и 397 в группе активного контроля.

При анализе вторичных целей удалось выявить, что ОСМО-адалат также эффективен в плане снижения смертности. Общая смертность была одинаковой в обеих группах. Причины смерти в основном не были связаны с заболеваниями сердечно-сосудистой системы — 5,6% подобных случаев в группе АК и 5,4% — в группе активного контроля (разница недостоверна).

Кардио- и цереброваскулярная смертность была также одинаковой — 1,9% в группе А и 1,6% в группе Б.

Общая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая смертность (суммарный итог первичных и конечных точек — основная цель) составили 12,1% в группе ОСМО-адалата и 12,5% в группе диуретиков. Это почти на 50% ниже, чем прогнозировалось на основе определения сердечно-сосудистого риска (использование Фрамингамского исследования для не прошедших лечение больных), и подтверждает преимущества лечения АК (рис. 2). Эти данные свидетельствуют о безопасности ОСМО-адалата при длительном применении, так как преимущества лечения АГ не сводятся на нет вследствие увеличения смертности от других причин.

Переносимость. Как и ожидалось, в группе принимавших ОСМО-адалат чаще отмечались периферические отеки, а в группе диуретиков — метаболические нарушения. Однако отеки возникали в основном в период титрования, со временем исчезали и редко становились причиной отмены лечения. Также следует отметить, что сердцебиение встречалось одинаково часто в обеих группах в небольшом проценте случаев. Благодаря особенностям новой лекарственной формы нифедипина с замедленным и контролируемым высвобождением активной субстанции ОСМО-адалат значительно лучше переносился, чем ранее капсулы или таблетки нифедипина.

Обращает на себя внимание впервые продемонстрированное достоверное уменьшение частоты возникновения новых случаев подагры, периферических сосудистых поражений и особенно сахарного диабета у лиц, получавших АК. За время наблюдения скорость клубочковой фильтрации снизилась в группе АК только на 1,8%, в то время как в группе больных, получавших диуретики, на 4,3% (р = 0,02). В целом у больных группы активного контроля выявлена более высокая частота серьезных побочных эффектов (28%) по сравнению с группой принимавших ОСМО-адалат (25%, р = 0,02).

Таким образом, в условиях строго контролируемого испытания впервые удалось доказать, что современное антигипертензивное средство ОСМО-адалат сравнимо с диуретиками, когда речь идет о снижении АД и предупреждении кардио- и цереброваскулярных осложнений АГ. Эти данные получены в результате наблюдения за больными с многочисленными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, что максимально приближено к условиям реальной клинической практики. Международный характер исследования не оставляет сомнений в правомерности этих выводов для любой страны. Важным преимуществом ОСМО-адалата признана лучшая переносимость по сравнению с диуретиками, благодаря чему, безусловно, больные более охотно соглашаются на лечение. Многолетняя терапия современным препаратом ОСМО-адалат позволила снизить вероятность появления новых метаболических заболеваний и сохранить жизнь пациентов.

По данным исследования INSIGHT, дигидропиридиновый АК ОСМО-адалат является эффективным и безопасным препаратом, улучшающим прогноз при АГ, что позволяет рассматривать его как препарат выбора для длительного лечения АГ, особенно у пациентов с сопутствующими факторами риска.

Рисунок 1. Эффективность гипотензивной терапии. Средние уровни АД

Рисунок 2. Результат INSIGHT исследования. Предполагаемое снижение риска по данным Фремингамского исследования

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач