Клиническое значение исследования INSIGHT: нифедипин ГИТС у гипертензивных больных с высоким риском осложнений

Ю. А. Карпов
Доктор медицинских наук, ВНИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова, Москва

Атеросклероз и его неизбежный спутник тромбоз с частичной или полной закупоркой артерии с последующим нарушением кровообращения жизненно важных органов являются основной причиной высокой сердечно-сосудистой смертности в большинстве стран мира. Ведущее направление в современной кардиологии — воздействие на процесс атеросклеротического поражения сосудистой стенки через модификацию факторов риска его развития [1]. Это в первую очередь относится к устранению повышенного артериального давления (АД), дислипидемии, курения, сахарного диабета [2, 3, 4]. Ситуация существенно ухудшается при наличии нескольких факторов риска у одного больного. Таких пациентов относят к группе лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Особенно часто больные с несколькими факторами риска встречаются среди лиц с артериальной гипертонией (АГ). Поэтому не случайно такие больные стали объектом сразу нескольких крупномасштабных исследований (INSIGHT, VALUE и др.), проведенных в поисках наиболее оптимальной тактики их ведения.

Международное исследование нифедипина ГИТС (осмо-адалат), цель которого — лечение АГ (INSIGHT), является первым из завершенных крупных исследований, проведенных исключительно среди больных АГ с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [5]. Следовательно, результаты этого исследования имеют важное практическое значение для лечения АГ у одной из наиболее угрожаемых групп пациентов.

В это контролируемое исследование с использованием двойного слепого метода был включен 6321 больной с АГ (АД равно или более 150/95 мм рт. ст.) с наличием одного или более сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.). Больные в возрасте от 55 до 80 лет рандомизировались в группы, получавшие либо антагонист кальция нифедипин в виде длительно действующей гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС), либо ко-амилозид (комбинация гидрохлортиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг).

Выбор диуретика как препарата сравнения был связан с тем, что эта группа препаратов, по данным проведенных ранее исследований, уменьшала частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ [6]. Если целевого снижения АД достичь не удавалось (падение менее чем на 20/10 мм рт. ст. или оставалось выше 140/90 мм рт. ст.), то добавляли другие антигипертензивные препараты. Первичной целью этого 4-летнего проекта было выяснение частоты таких исходов заболевания, как сердечно- и церебрососудистая смерть, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт.

Нифедипин ГИТС однократно в сутки и ко-амилозид были в равной степени эффективны в предупреждении сердечно- и церебрососудистых осложнений. Первичный исход встречался с одинаковой частотой в группах больных, принимавших нифедипин ГИТС (6,3%) и ко-амилозид (5,8%). Отмечено небольшое превышение (8%) выпавших из исследования больных, входивших в группу нифедипина, однако метаболические осложнения и серьезные побочных эффекты чаще возникали в группе диуретической терапии. Общая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая смертность (суммарный итог первичных и конечных точек) составили 12,1% в группе антагониста кальция и 12,5% в группе диуретика (различие недостоверно). Но этот уровень оказался почти на 50% ниже, чем прогнозировалось на основе определения сердечно-сосудистого риска (использование модели Фрамингамского исследования для не проходивших курс лечения больных), что указывает на явные выгоды от терапии, в том числе антагонистом кальция осмо-адалатом. Кроме того, исследование впервые продемонстрировало уменьшение частоты возникновения новых случаев подагры, периферических сосудистых заболеваний и сахарного диабета у больных, прошедших курс лечения нифедипином ГИТС, по сравнению с пациентами, получавшими диуретик [5].

Анализ отдельных групп в исследовании INSIGHT показал, что отдаленные эффекты нифедипина ГИТС при длительном применении распространяются и на больных с сахарным диабетом.

Более того, у больных, получавших лечение нифедипином ГИТС, значительно меньшей оказалась вероятность развития новых случаев сахарного диабета: 4,3% против 5,6% в группе диуретика (р<0,001) [5]). Это обстоятельство особенно важно, поскольку при анализе одной из крупных терапевтических программ обнаружилось, что риск сердечно-сосудистых осложнений существенно возрастал в группе больных АГ, у которых повышение уровня сахара более 7,75 ммоль/л было впервые зафиксировано в период лечения диуретиками [7].

Рисунок 1. Скорость прогрессирования интимы медиа

Два фрагмента исследования INSIGHT позволяют получить важную информацию относительно конкретных механизмов уменьшения сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения нифедипином ГИТС [8, 9]. Несмотря на различие использованных методов и изучаемых исходов, в обоих фрагментах исследования INSIGHT выяснялся один вопрос: имеется ли различие между нифедипином ГИТС и диуретической терапией в плане влияния на прогрессирование атеросклероза у гипертензивных больных с высоким риском осложнений? В одном из фрагментов исследования [8] по результатам определения показателя толщины интимы медиа (ТИМ, р = 0,002) сонных артерий ультразвуковым методом было показано, что нифедипин ГИТС значительно замедлил прогрессирование атеросклероза по сравнению с группой ко-амилозида (рис. 1). В другой части исследования INSIGHT [9] у больных на фоне лечения нифедипином ГИТС отмечалось более медленное увеличение кальцификации коронарных артерий (общий кальциевый индекс увеличился на 40%) по сравнению с группой диуретической терапии (показатель увеличился на 78%, р = 0,02; рис. 2). Установлено, что и показатель ТИМ сонной артерии, и коронарная кальцификация являются маркерами прогрессирования атеросклероза [10, 11]. Следовательно, оба фрагмента подтверждают тот факт, что нифедипин ГИТС оказывает достоверно более выраженное антиатеросклеротическое воздействие, чем диуретики.

Рисунок 2. Влияние нифедипина ГИТС на прогрессирование кальциевого индекса коронарных артерий при АГ

На основании этих результатов правильно было бы поднять по крайней мере один важный вопрос: почему не оказалось различий между антагонистом кальция и диуретической терапией в плане влияния на частоту сердечно-сосудистых осложнений, в то время как нифедипин ГИТС явно продемонстрировал более выраженное антиатеросклеротическое действие? Тут можно предположить несколько вполне вероятных объяснений: различия в ТИМ и коронарной кальцификации недостаточно велики, чтобы оказаться клинически значимыми; различия были случайными (эта ситуация маловероятна, если принять во внимание высокий уровень значимости и одинаковый результат в обоих фрагментах); разница эффектов воздействия нифедипина ГИТС и ко-амилозида на динамику показателя ТИМ сонной артерии и коронарной кальцификации была клинически значимой, однако продолжительность исследования INSIGHT (4 года) не дала возможности определить различия в частоте сердечно-сосудистых осложнений. Последнее объяснение представляется особенно вероятным в случае начальных изменений сосудистой стенки, выявленных по ТИМ. Изменения ТИМ, наблюдаемые в течение короткого промежутка времени, имеют значительно меньшую диагностическую ценность [8].

Новые данные, полученные в ходе реализации дополнительных проектов, относящихся к основному исследованию INSIGHT и посвященных антиатеросклеротическим свойствам нифедипина ГИТС, имеют серьезную экспериментальную базу [12] и подтверждаются результатами ранее проведенных контролируемых исследований [13]. Нельзя не отметить и тот факт, что близкие по своей направленности данные об антиатеросклеротических свойствах класса антагонистов кальция были недавно получены в ходе других клинических исследований — PREVENT [14] и ELSA [15]. Кроме того, как показано в исследовании ENCORE, у больных стабильной ИБС после 6 месяцев лечения нифедипином ГИТС значительно (на 88% по сравнению с плацебо) улучшилась эндотелиальная функция коронарных артерий [16].

Значимость этих данных чрезвычайно велика, так как недавно на основании данных ацетилхолинового теста было установлено прогностическое значение эндотелиальной дисфункции коронарных артерий как предиктора осложнений ИБС [17]. Антиатеросклеротические свойства нифедипина могут быть особенно значимы для больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений из-за более раннего и прогрессирующего развития у них атеросклероза. Окончательный ответ на вопрос о клинической значимости давно предполагаемых антиатерогенных качеств антагонистов кальция должны дать два крупнейших исследования — CAMELOT (3000 больных) и ACTION (7669 больных), в которых будет изучаться влияние амлодипина и лекарственной формы нифедипина ГИТС пролонгированного действия [18] соответственно на отдаленные исходы больных стабильной стенокардией.

Для лечения АГ антагонисты кальция ранее рекомендовались в первую очередь при наличии дополнительных показаний или для определенных групп больных [3, 4]. Сегодня можно говорить о заметной тенденции в изменении ситуации [19]. Это связано с завершением в последнее время таких исследований, как STOP-2 [20], NORDIL, INSIGHT [5], ELSA [15]. В результате этих больших исследований доказана полная безопасность современной генерации представителей класса пролонгированных антагонистов кальция, которые по эффективности, то есть с точки зрения улучшения прогноза, не уступают диуретикам и бета-блокаторам [19]. Распространение полученного в ходе исследования INSIGHT опыта применения новой лекарственной формы нифедипина ГИТС у больных АГ с высоким риском развития осложнений может сыграть свою положительную роль в предупреждении прогрессирования атеросклеротического процесса. В этом видится практическое значение данного клинического исследования и особенно его отдельных фрагментов.

Литература

1. Оганов Р. Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике // Кардиология. 1999. 39 (2). 4-9.
2. Prevention of coronary heart disease in clinical practice.

Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention // Eur. Heart J. 1998. 19: 1434-1503.
3. Арабидзе Г. Г., Белоусов Ю. Б., Карпов Ю. А. Артериальная гипертония: Справочное руководство для врачей. М.: Ремедиум, 1999.
4. Guidelines Subcommittee. 1999 WHO| ISH Guidelines for the management of hypertension //J. Hypertens. 1999. 17: 151-183.
5. Brown M. J., Palmer C. R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT // Lancet. 2000. 356: 366-372.
6. Curb J. D., Pressel S. L., Cutler J. A. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group // JAMA. 1996. 276: 1886-1892.
7. Alderman M. H., Cohen H., Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients // Hypertension. 1999. 33: 1130-1134.
8. Simon A., Gariepy J., Moyse D. et al. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes // Circulation. 2001. 103: 2949-2954.
9. Montro M., Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics // Hypertension. 2001. 37: 1410-1413.
10. O'Leary D. H., Polak J. F., Kronmal R. A. et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults // N Engl J Med. 1999. 340: 14-22.
11. Fleckenstein A., Frey M., Thimm F. et al. Excessive mural calcium overload - a predominant causal factor in the development of stenosing coronary plaques in humans // Cardiovasc Drugs Ther. 1990. 4 (suppl 5): 1005-1013.
12. Henry P. D. Atherogenesis, calcium and calcium antagonists //Am J Cardiol. 1990. 66: 3-6I.
13. Lichtlen P. R., Hugenholtz P. G., Rafflenbeul W. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of INTACT. INTACT Group Investigators // Lancet. 1990. 335: 1109-1113.
14. Pitt B., Byington R. P., Furberg C. D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. 2000. 102: 1503-1510.
15. Rahn K. H. The European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA): prevalence of baseline carotid and correlations with risk factors // J Hypertens. 16 (suppl 9): S31-S33.
16. Ruilope L. M. Long-term protection in at-risk hypertensive patients - a role for nifedipine GITS? // Blood Pressure. 2002. 11: 106-109.
17. Schachinger V., Britten M. B., Zeiher A. M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease // Circulation. 2000. 101: 1899-1906.
18. Lubsen J., Pool-Wilson P. A., Pocock S. J. et al. Design and current status of ACTION: A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS // Eur Heart J. 1998. 19 (suppl 1): 20-32.
19. Карпов Ю. А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология. 2000. 10: 52-55.
20. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet. 1999. 354: 1751-1756

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач