Лечение стенокардии: поиск оптимального решения

Профессор Ю.А. Карпов
РКНПК МЗ РФ, Москва

Лечение больных, страдающих стенокардией и составляющих самую многочисленную группу больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), по–прежнему находится в центре внимания практических врачей. Основные цели в лечении таких больных – это предотвращение возникновения инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти (улучшение прогноза) и устранение или, по крайней мере, уменьшение симптомов болезни (клинических и/или инструментальных признаков ишемии миокарда). Следует также помнить о том, что для успешного лечения этой категории больных необходимо корригировать факторы риска, способствующие развитию атеросклероза, являющегося патоморфологическим субстратом ИБС [1,2].

Достижение целей в лечении стенокардии

Уровень ежегодной смертности у больных стабильной стенокардией составляет 2–3% и еще у 2–3% развивается нефатальный ИМ, что в целом среди других форм ИБС позволяет рассматривать ее, как относительно доброкачественное состояние [1]. Однако, по данным ряда исследований, качество жизни многих из этих больных низкое, со значительными ограничениями в повседневной жизни, главным образом из–за возникающих приступов стенокардии [3]. Это указывает на необходимость дальнейшего совершенствования подбора антиангинальной терапии и правильного сочетания с процедурами реваскуляризации миокарда. Критериями успешного лечения стенокардии является полное или почти полное устранение приступов стенокардии и возвращение к нормальной активности (стенокардия I функционального класса – болевые приступы только при значительных нагрузках) при минимальных побочных явлениях [2].

Механизмы развития стенокардии (ишемии миокарда)

Ишемия миокарда возникает вследствие дисбаланса между доставкой кислорода и потребностью в нем миокарда, который в случае стабильной стенокардии в большинстве случаев обусловлен ограничением коронарного кровотока из–за выраженного, а нередко и критического сужения одной из коронарных артерий атеросклеротического происхождения.

Наряду с этим установлено, что нарушение баланса вазодилатирующих и вазоконстриктивных стимулов также могут существенно изменить состояние тонуса коронарных артерий, «внося» дополнительный динамический стеноз к уже имеющемуся фиксированному. Оптимальное лечение стенокардии (устранение эпизодов ишемии миокарда) подразумевает восстановление нарушенного баланса, и это достигается главным образом за счет назначения препаратов, влияющих на гемодинамические параметры.

Антиангинальная (антиишемическая) терапия

В большинстве случаев врачи отождествляют лечение больных, имеющих приступы стенокардии, с назначением антиангинальных средств. Подбор препарата, а также его дозы, обычно осуществляется на основании жалоб больного, динамики артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Лучше, если для этих целей используют нагрузочные пробы или другие методы объективного обследования больного. Необходимо во всех случаях стремиться не только к использованию нагрузочных проб при постановке диагноза, но и для оценки (что не менее важно) эффективности проводимой терапии [1]. Антиангинальная терапия может проводиться как одним препаратом, так и при его недостаточном эффекте с применением различных комбинаций.

Основные классы антиангинальных средств

Нитраты. Многие врачи начинают лечение стенокардии с назначения нитратов. Эти препараты, уже давно использующиеся в клинической практике, улучшают толерантность к нагрузке, увеличивают время до появления стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST на ЭКГ при нагрузке [4]. В основе антиишемического действия нитратов лежит значительное изменение гемодинамических показателей: снижение пред– и постнагрузки левого желудочка, снижение сосудистого сопротивления, в том числе коронарных артерий, снижение АД и некоторые другие. Слабой стороной нитратов является развитие к ним толерантности и побочные эффекты, затрудняющие их использование. Также неизвестно, улучшают ли нитраты прогноз больного стабильной стенокардией при длительном применении, что делает сомнительным целесообразность их назначения в отсутствие стенокардии (ишемии миокарда).

Во многих случаях нитраты применяются в периоды ухудшения состояния или при увеличении нагрузок.

b–блокаторы. Этот класс препаратов является, пожалуй, самым ценным в лечении всех форм ИБС. Не случайно, что в соответствии с методическими рекомендациями в США лечение больного стенокардией должно начинаться с назначения b-блокаторов. b-блокаторы уменьшают ЧСС и АД во время нагрузки, задерживают или предотвращают развитие болей и ишемических изменений ЭКГ [4]. При подборе дозы ориентируются на частоту приступов, обычно стараются замедлить ЧСС до 55–60 уд/мин. В отсутствие противопоказаний (а их достаточно много) надо стремиться к обязательному назначению b-блокаторов без внутренней симпатомиметической активности всем больным после перенесенного ИМ, так как установлено их благоприятное влияние на прогноз [1,2]. У больных стабильной стенокардией без ИМ в анамнезе менее доказаны профилактические эффекты этого класса препаратов. Необходимость контроля за назначением b-блокаторов и встречающиеся побочные эффекты приводят к тому, что врачи не всегда используют этот ценный класс препаратов [1].

Антагонисты кальция. Этот класс препаратов обычно назначается при недостаточном антиангинальном эффекте нитратов или b-блокаторов. Антагонисты кальция особенно показаны для лечения вазоспастической стенокардии. Это препараты с различным гемодинамическим эффектом (группа дигидропиридинов и препараты с ритм–замедляющими эффектами верапамил и дилтиазем) и соответственно побочным действием, что необходимо учитывать в выборе препарата. Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется использовать только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие новые генерации антагонистов кальция. Хотя и предполагается благоприятное влияние антагонистов кальция на течение атеросклероза (предупреждение развития новых атеросклеротических бляшек), доказательства улучшения прогноза больных стенокардией при их регулярном применении пока отсутствуют, и сейчас этот вопрос изучается в крупных проспективных исследованиях.

Метаболизм миокарда и метаболические препараты. Возможности нитратов, b-блокаторов и антагонистов кальция, оказывающих антиишемическое действие через изменение гемодинамических параметров [4], как уже отмечалось ранее [3], нередко оказываются недостаточными для предупреждения стенокардии. Другой путь лечения ишемии миокарда, получивший название метаболического или цитопротективного – повышение эффективности утилизации кислорода миокардиальной тканью без влияния на показатели гемодинимики.

В непораженном миокарде АТФ, основной энергетический субстрат синтезируется в процессе распада углеводов и жирных кислот, причем на долю последних приходится около 60–80% образующегося АТФ [5]. Интенсивность внутриклеточного окисления свободных жирных кислот (СЖК) прямо пропорциональна их концентрации в плазме крови, а утилизация глюкозы и лактата находится в обратной зависимости от содержания СЖК в крови. Образование АТФ – это энергозатратный механизм. Следует отметить, что для синтеза определенного количества АТФ в процессе распада СЖК по некоторым расчетам требуется на 10% больше кислорода, чем при окислении глюкозы. В то же время в условиях развития ишемии миокарда всегда возникает дефицит кислорода. Поэтому в создавшейся ситуации необходимо, с одной стороны, стимулировать процесс окисления глюкозы, а с другой – ингибировать b-окисление СЖК.

Путем ингибирования окисления СЖК и стимуляции окисления глюкозы можно значительно улучшить энергетическое обеспечение сердечной деятельности, причем без каких–либо изменений гемодинамики. С 1997 года в методических рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии первый представитель этой группы – триметазидин – официально рекомендован для лечения больных стабильной стенокардией [1]. Это обусловлено тем, что в целом ряде хорошо контролируемых исследований показано, что триметазидин как в монотерапии, так и в комбинации с любым классом антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ [1,6].

Полученные в ходе экспериментального исследования данные [7] позволили более точно установить механизм действия триметазидина – селективное угнетение «длинноцепочечной» 3–кетоацил–КоА–тиолазы – последнего фермента, участвующего в окислении СЖК. Значительное увеличение активности пируватдегидрогеназы способствует сдвигу метаболизма в сторону окисления глюкозы, уменьшению ацидоза в миокарде, обеспечивая тем самым защиту мембранных структур клетки и столь необходимое в условиях ишемии сохранение сократительной функции миокарда.

Последнее время наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении ИБС и стабильной стенокардии. С одной стороны, этот подход позволяет избежать неблагоприятных последствий при увеличении доз гемодинамических активных средств (нитраты, b-блокаторы, антагонисты кальция) ввиду снижения АД, брадикардии и т.д. С другой стороны, метаболически действующие препараты (триметазидин) потенциально могут сохранить жизнеспособность миокарда (гибернирующий миокард) до проведения операции по восстановлению коронарного кровотока. Эти данные были недавно получены в ряде исследований с использованием метода стресс–эхокардиографии у больных с документированным коронарным атеросклерозом и гибернацией миокарда [8,9].

Хорошая переносимость и отсутствие противопоказаний для назначения триметазидина является важным аргументом в пользу его более широкого применения особенно у лиц пожилого возраста, в сочетании с сахарным диабетом [10,11] и другими заболеваниями. Пока отсутствуют данные о влиянии триметазидина на отдаленный исход ИБС, поэтому трудно судить о целесообразности его назначения в отсутствие стенокардии или эпизодов безболевой ишемии миокарда.

Важным этапом в проведении цитопротективной терапии у больных стабильной стенокардией стало появление новой лекарственной формы препарата – триметазидина МВ. Эта лекарственная форма (35 мг в таблетке) позволяет сократить прием препарата до 2–х раз в день, что должно существенно повысить приверженность больных к лечению.

С другой стороны, значительно увеличивается продолжительность периода, в течение которого концентрация триметазидина в крови выше, чем 75% от максимальной, и уменьшаются колебания действующего вещества в крови. Все это должно существенно улучшить антиангинальный (антиишемический) контроль при лечении ИБС. Уже первые клинические исследования [12] продемонстрировали высокие антиангинальные свойства триметазидина МВ.

Завершая раздел, посвященный монотерапии стабильной стенокардии, следует отметить, что сравнительные исследования не смогли показать какое–либо преимущество одного класса антиангинальных средств над другим [13]. В частности, мета–анализ всех сравнительных исследований между b-блокаторами и антагонистами кальция не выявил значимых различий в силе антиангинального действия или продолжительности нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм [2].

Комбинированная терапия

Синергические механизмы действия различных классов антиангинальных препаратов являются основой для оценки их комбинаций. При лечении больного стабильной стенокардией врач вынужден часто использовать различные комбинации антиангинальных средств (b-блокаторы, нитраты и антагонисты кальция). Например, по данным обзора ведения амбулаторных больных с ИБС в различных регионах США, около 65% получали более одного сердечно–сосудистого препарата [3]. Вместе с тем их аддитивные эффекты подтверждены далеко не во всех исследованиях [1,2,14]. Как следствие, в методических рекомендациях Европейского общества кардиологов 1997 г. указывается, что при неэффективности одного антиангинального препарата вначале лучше оценить действие другого, а уже затем использовать комбинации [1].

Цитопротекторы в комбинированной терапии. В этой ситуации особенно перспективно включение в комбинированное лечение больных стенокардией препарата метаболического (цитопротективного) действия триметазидина, тем более, что имеются многочисленные свидетельства эффективности такого подхода.

Ранее было показано, что при совместном назначении триметазидина с антагонистом кальция дилтиаземом отмечается аддитивный антиангинальный эффект [15]. В другом клиническом исследовании [16] комбинация метаболического препарата триметазидина с пропранололом также оказалась значительно более эффективной, чем комбинация этого b-блокатора с нитратом.

По данным исследования ТАСТ, первого в нашей стране многоцентрового исследования эффективности триметазидина в лечении стенокардии напряжения [17] с участием 177 больных, рандомизированных в группы плацебо и триметазидина, присоединение цитопротективного средства к проводимой антиангинальной терапии (в основном нитратами и b-блокаторами) оказалось эффективным и безопасным. Следует отметить, что получены доказательства эффективности по самым строгим критериям – увеличение продолжительности нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм. Российское исследование подтвердило результаты исследования в Польше – TRIMPOL II [18], где триметазидин присоединялся к недостаточно эффективной терапии метопрололом и это сопровождалось достоверным улучшением нагрузочных параметров по сравнению с группой плацебо. В другом отечественном исследовании добавление триметазидина в дозе 60 мг в сутки в течение 2–х месяцев к антиангинальной терапии у больных с ИБС в сочетании с нарушениями углеводного обмена (в основном с сахарным диабетом 2 типа) не только увеличивало время нагрузки до появления депрессии сегмента ST до 1 мм, но и достоверно снизило содержание фактора Виллебранда, являющегося маркером повреждения сосудистого эндотелия [11].

В российском многоцентровом исследовании ТРИУМФ изучалось антиангинальное действие триметазидина МВ, присоединенного к недостаточно эффективной терапии у больных стабильной стенокардией. В это исследование было включено 846 больных стабильной стенокардией. Наряду с изучением антиангинального действия триметазидина МВ оценивалось качество жизни как самим больным, так и врачом с помощью специальных опросников.

Предварительные результаты исследования ТРИУМФ указывают на значительное улучшение состояния больных, уменьшение приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине.

Заключение

Классический подход с назначением антиангинальных средств гемодинамического действия не всегда обеспечивает оптимальный результат. Коррекция изменений метаболизма миокарда, которые ассоциируются с ишемией миокарда, является перспективным терапевтическим подходом в лечении ИБС. Препарат метаболического (цитопротективного) действия триметазидин эффективен и хорошо переносится, особенно в группах высокого риска развития осложнений, таких как больные с сахарным диабетом, лица пожилого возраста и с дисфункцией левого желудочка. Имеются многочисленные доказательства улучшения контроля за ишемией миокарда при присоединении триметазидина к другим антиангинальным препаратам. Внедрение в клиническую практику новой лекарственной формы триметазидина МВ в таблетках по 35 мг дважды в сутки будет способствовать дальнейшему укреплению позиций этого цитопротектора, обеспечивая более благоприятный фармакокинетический профиль, лучшую приверженность лечению и надежный антиангинальный эффект, о чем свидетельствуют результаты уже первых клинических исследований.

Литература:

1. Task force of the European Society of Cardiology. Management of stable angina. Eur. Heart J. 1997; 18: 394–413.

2. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the management of patients with chronic stable angina–summary article. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the management of patients with chronic stable angina). www.acc.org

3. Pepine CJ, Abrams J, Marks RG, et al. Characteristics of a contemporary population with angina pectoris. Am J Cardiol 1994; 74: 226 – 231.

4. Метелица ВИ. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М., «Медпрактика», 1996: С.54–211

5. Stanley WC. Changes in cardiac metabolism: a critical step from stable angina to ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 3(Suppl O): 2 – 7.

6. Сыркин АЛ, Долецкий АА. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца. Клиническая фармакология и терапия 2001; 10(1): 1 – 4.

7. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long–chain 3–ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000; 86: 580–588.

8. Lu C, Dabrowski P, Fragasso G, et al. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998; 82: 898 – 901.

9. Belardinelli R, Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low–dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 22: 2164 – 2170.

10. Szwed H, Pachocki R, Donzal–Bochelska M, et al. The anti–ischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients: a substudy from TRIMPOL – I. Cardiovasc Drug Ther 2000;

11. Федоткина ЮА, Добровольский АБ, Титаева ЕВ и соавт. Применение триметазидина при ишемической болезни сердца в сочетании с сахарным диабетом. Сахарный диабет 2002; № 2: 1–8.

12. Sellier P, et al. Cardiovasc Drugs Ther 2001; 15(Suppl): 81.

13. Klein W. Treatment patterns in stable angina: objectives and reality. Eur Heart J. 2001; 3 (Suppl O): 8 – 11.

14. Jackson G. Stable angina: maximal medical therapy is not the same as optimal medical therapy. Int J Clin Pract 2000; 54: 351.

15. Manchanda S, Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: 353 – 357.

16. Michaelidis A, Spropoulos K, Dimopoulos K, et al. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine–propranolol compared with isosorbide dinitrate–propranolol in patients with stable angina. Clin Drug Invest 1997; 13: 8 – 14.

17. Жарова ЕА, Лепахин ВК, Фитилев АМ и соавт. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения (TACT). Сердце, 2002; 1, N 3: стр.

18. Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol. Results of randomized, double–blind, multicenter study (TRIMPOL II). Eur Heart J. 2001; 22: 2267 – 2274.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.