Мочевая кислота - маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений?

Профессор Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева, Ю.Л. Караулова
Российский университет дружбы народов, Москва

Эпидемиология и этиология гиперурикемии

Гиперурикемия нередкая находка в клинической практике. Значительное влияние на уровень мочевой кислоты (УМК) оказывают демографические факторы: география, раса, пол и возраст. По данным разных исследований, гиперурикемия наблюдается у 2% взрослого населения США, 17% населения Франции, 7% Испании, 19,3% России [4,8]. Чаще она встречается у представителей черной расы и у мужчин. Низкий уровень урикемии у женщин репродуктивного возраста объясняется влиянием эстрогенов на канальцевую экскрецию уратов, повышение их почечного клиренса. С началом менопаузы уровень урикемии приближается или равен таковому у мужчин соответствующего возраста. Эти физиологические изменения сопровождаются увеличением частоты встречаемости подагры [8]. У мужчин УМК остается довольно постоянным в течение всей жизни. У детей УМК всегда ниже, чем у взрослых, во время пубертантного периода он повышается, достигая взрослых значений. Алкоголь, нарушение почечной функции и ожирение также ассоциируются с более высоким уровнем мочевой кислоты.

Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом пуринового метаболизма. Это слабая органическая кислота, свыше 98% которой ионизируется в мононатриевый урат. По концентрации последнего определяется УМК. Мочевая кислота, синтезируется главным образом, в селезенке, затем поступает в общий кровоток, где только небольшой ее процент (менее 4%) связывается с белком. Экскретируется МК почками.

Нормальный уровень МК составляет 6,57 мг/дл у мужчин и 66,5 мг/дл у женщин. Уровень МК более 7,0 мг/дл связан с повышенным риском развития подагры или нефролитиаза. Гиперурикемия может возникать вследствие повышенной продукции и/или снижения почечной экскреции МК.

Наиболее частые причины повышения УМК представлены в таблице 1 [6,8].

В последнее время накапливается все больше данных о роли МК в развитии сердечно–сосудистых заболеваний, сопоставимой с другими метаболическими факторами риска. Обнаружено, что у пациентов с артериальной гипертонией, ИБС, застойной сердечной недостаточностью и/или нарушением почечной функции наблюдается более высокий УМК, чем в здоровой популяции. Злокачественная гипертония также связана со значимым повышением УМК.

Клинические исследования

Положительная связь между УМК и коронарными и сердечнососудистыми заболеваниями установлена почти 50 лет назад. Первые предположения, что УМК может быть связан с сердечнососудистыми заболеваниями, появились в Британском медицинском журнале в 1886 году. К концу века проницательные клиницисты уже знали, что у пациентов, страдающих подагрой, значительно чаще встречаются сердечнососудистые заболевания. Затем, к середине XX века Samuel Levine обнаружил, что у пациентов с доказанными коронарными заболеваниями значительно повышен УМК по сравнению с группой контроля, одинаковой по возрасту и полу. Эти клинические наблюдения дали толчок официальным эпидемиологическим исследованиям второй половины XX века. В исследованиях наблюдали как популяцию в целом, так и группы пациентов с определенными заболеваниями. Для большинства из них вопрос об УМК был вторичным, главным было найти общие предпосылки развития сердечнососудистых и особенно коронарных заболеваний. Большинство исследований подтвердило роль мочевой кислоты, как фактора риска сердечнососудистых заболеваний [6]. В таблицах 2 и 3 суммированы основные исследования по мочевой кислоте.

The Chicago Industry Heart Study включало исследование исходного УМК. Это 12–летнее проспективное исследование началось в начале 60–х годов, наблюдались 2400 рабочих. При оценке, кроме УМК, также и других факторов риска, было обнаружено, что УМК независимо связан с повышением сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, но только у женщин. Подобная тенденция наблюдалась и у мужчин, однако учет других важных факторов риска сделал эту связь незначимой [6].

Первым исследованием подобного рода среди американской популяции было National Health and Nutrition Epidemiologic Study (NHANES). 14000 пациентов, случайно выбранных с 1970 по 1971 год, представляющих внутреннюю американскую популяцию, наблюдались с момента включения в исследование до летального исхода. Первые результаты, опубликованные в 1984 году, выявили связь между исходным уровнем МК и сердечнососудистыми исходами, но связь была независимо значимой только у женщин [6,9].

10 лет спустя Michael H. Alderman et al. перепроверили эти результаты, наблюдая этих пациентов до 1992 года. За это время показатель смертности увеличился более чем в 2 раза (1593 случая). С большей уверенностью теперь можно было говорить о достоверной связи УМК с сердечнососудистыми событиями. Ранее выявленная только у женщин положительная связь УМК с сердечнососудистой заболеваемостью была обнаружена и у мужчин. Более того, разделение наблюдаемых на расы показало, что УМК у черных и женщин был выше, чем у белых и мужчин. Фактически риск развития сердечнососудистых заболеваний у черных мужчин увеличивался только в 2 раза, в то время как у черных женщин в 8 раз. Более высокий показатель наблюдался у женщин старше 45 лет. Аналогичные результаты были получены и в исследовании Honolulu Heart Study [9].

Gertler et al. еще в 1951 году сообщили о связи между УМК и инфарктом миокарда. С тех пор проведенные большие эпидемиологические исследования подтвердили положительную связь между повышением уровня мочевой кислоты и риском коронарных заболеваний как в общей популяции [7,20], так и среди гипертензивных пациентов [7,21,24].

Вопрос о том, является ли высокий УМК независимым фактором риска развития коронарных заболеваний, случайным повышением или маркером дегенеративных сосудистых заболеваний, еще пока не решен. Возможным механизмом, посредством которого УМК может влиять на коронарный риск, является увеличение адгезии и агрегации тромбоцитов, антиоксидантной способности и образования свободных радикалов, оксидантный стресс и поражение почек при артериальной гипертонии [19], однако точный механизм пока не установлен.

Несмотря на то, что многочисленные исследования выявили, что связь между УМК и коронарной заболеваемостью обусловлена гипертонией, использованием диуретиков, гиперлипидемией или ранее существующими коронарными заболеваниями, в некоторых исследованиях обнаружена независимая от этих факторов связь. Finnish Study выявило независимую связь между УМК и смертностью от сердечнососудистых заболеваний у женщин без заболеваний сердца в период с 5 по 12 год наблюдения, а не в первые 5 лет. Подобная связь у мужчин не наблюдалась. Chicago Heart Association Detection in Industry Study выявило независимую связь между УМК и риском смертности от сердечнососудистых заболеваний у женщин, у мужчин аналогичной связи обнаружено не было. В дальнейшем исследовании, включившем более 6000 женщин в возрасте 3564 лет, независимая связь между УМК и коронарной заболеваемостью наблюдалась в основном у женщин от 55 до 64 лет (то есть в постменопаузе), которую предположительно объяснили гормональным влиянием. Причины половых различий пока не ясны. Считается, что определенную роль играют половые гормоны. Женщины, которые принимают препараты эстрогена и прогестерона, имеют значительно более низкий уровень МК, чем те, которые их никогда не принимали. Женщины в постменопаузе имеют более высокий уровень МК, чем остальные.

В исследовании ARIC не было выявлено связи между УМК и ранними проявлениями атеросклероза (толщина интимымедии сонной артерии при ультрасонографии) у мужчин и женщин после установления всех факторов риска.

Учитывая различные результаты при исследовании частоты сердечнососудистых заболеваний и их непостоянство в различных популяционных исследованиях и различных возрастных группах, можно сказать, что независимая роль УМК в развитии коронарной заболеваемости у женщин очень мала [7].

Наиболее впечатляющие результаты были получены в исследованиях Anker et al. в Великобритании у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Первоначально при наблюдении 112 пациентов было выявлено, что УМК наиболее сильный предиктор не только выживания, но и частоты госпитализаций. Позже эти результаты были подтверждены при наблюдении отдельной группы из 182 пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Фактически оказалось, что УМК более сильный предиктор исходов, чем фракция выброса или потребление кислорода. В зависимости от показателя УМК (>или< 565 ммоль/л (9,7 мг/дл)) и показателя VO2 (>или< 14 мл/кг/мин) всех пациентов с застойной сердечной недостаточностью можно разделить на 4 группы по прогнозу 3х летней ожидаемой смертности, которая может колебаться от 6% до 77% [6].

Несколько проспективных исследований показали связь УМК с сердечнососудистыми заболеваниями у пациентов с артериальной гипертонией. Два недавно завершившихся длительных эпидемиологических исследования, в которые включались пациенты с артериальной гипертонией, выявили сильную независимую связь исходного УМК с сердечной заболеваемостью и смертностью. Эта связь значительно усиливалась на фоне лечения. Первое проспективное исследование включало 7978 пациентов, которым проводилось системное лечение гипертонии [11]. Было зарегистрировано 548 случаев заболеваемости и смертности. Стратификационный анализ показал, что связь между УМК и сердечнососудистой заболеваемостью имелась во всех подгруппах, включая пациентов с/без признаков болезней почек, получающих терапию диуретиками, и тех, кто такой терапии не получал. Основываясь на ценности УМК и контроле всех известных факторов риска, можно говорить о сильной независимой связи с сердечнососудистой заболеваемостью.

Фактически, различие в 1,45 мг/дл (0,086 ммоль/л) связано с 22% различий в событиях. Этот показатель можно представить лучше, если сравнить УМК с другими известными факторами риска. При мультивариантном анализе увеличение УМК на 1 мг/дл увеличивает частоту сердечнососудистых событий на 10% у пациентов с артериальной гипертонией, что равноценно повышению САД на 10 мм рт.ст. или повышению уровня холестерина на 20 мг/дл. Анализ этих данных показал взаимосвязь между использованием диуретиков, УМК и сердечными событиями: у пациентов на диуретической терапии с повышением УМК развитие сердечнососудистых событий встречается значительно чаще [6].

Дальнейшие исследования в этой области проводились Franse et al., которые наблюдали за уровнем МК среди участников SHEP исследования, получающих антигипертензивную терапию диуретиками [22]. В этом плацебоконтролируемом исследовании экспериментальным препаратом был диуретик. К концу 1 года наблюдения только у 50% пациентов, получающих активную терапию, УМК увеличился, по крайней мере, на 1 мг/дл. Затем все пациенты были разделены на 2 группы: тех, у кого УМК повышался по сравнению с плацебо группой, и тех, у кого он не изменился. В этом исследовании было отмечено положительное влияние лечения на уменьшение частоты развития инфаркта миокарда, но только у тех пациентов, у кого УМК не поднимался выше 1 мг/дл. Пациенты с увеличением УМКі0,06 ммоль/л имели такой же показатель сердечнососудистой заболеваемости, как в плацебо группе (относительный риск 0,96; 95% CI, 0,671,39). Пациенты с повышением УМК=6,2 мг/дл у мужчин и >=4,6 мг/дл у женщин связан с повышенным риском сердечнососудистых событий (1,73; 95% CI, 1,023,79) и смертности от любых причин (1,63; 95% CI, 1,022,57). Так как в это исследование включались только нелеченые пациенты, информации о прогностическом значении и изменении УМК на фоне антигипертензивного лечения нет [8].

С повышением УМК растет риск развития подагры и нефролитиаза, однако лечить бессимптомную гиперурикемию нецелесообразно.

В Hypertension Detection and Followup Program частота подагрических атак составляла 2,7% за 5летний период. Более того, не было связи между повышенным УМК и уровнем креатинина крови, что говорит о том, что ни исходный УМК, ни его изменения не вызывались повреждением почек на фоне лечения. Предполагалось, что УМК крови будет увеличиваться в результате того, что на последней фазе пуринового метаболизма образуются реактивные кислородные радикалы, которые играют важную роль в повреждении тканей, и их количество повышается у пациентов с артериальной гипертонией. Мочевая кислота может также влиять на атеросклеротический процесс путем влияния на выработку цитокинов. Способствует ли назначение аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу и снижающего синтез мочевой кислоты, в дополнение к антигипертензивной терапии максимальному положительному влиянию на сердечнососудистую систему, остается пока областью для дальнейших исследований [8].

Механизм, объясняющий повышение УМК, пока полностью не ясен. Основываясь на предыдущих исследованиях, предполагают, что повышение УМК у пациентов с артериальной гипертонией возникает вследствие нарушения почечной экскреции, а именно уменьшения канальцевой секреции мочевой кислоты [8,13]. Такое снижение секреции может быть связано с повышением канальцевой реабсорбции натрия, индуцированной инсулином. Селективная инсулинорезистентность характерна для пациентов с артериальной гипертонией, а инсулин обладает сильным натрийудерживающим эффектом, который сопровождается снижением почечной экскреции мочевой кислоты. Гиперинсулинемия также способна повышать активность симпатической нервной системы, которая может способствовать повышению УМК в крови. Мнение о том, что гиперурикемия может являться показателем инсулинорезистентности, недавно подтвердилось 8летним исследованием, доказавшим связь между УМК и инсулинорезистентностью [14]. Таким образом, гиперурикемия у пациентов с артериальной гипертонией может свидетельствовать об инсулинорезистентности, которая определенно связана с повышением сердечнососудистой заболеваемости.

Предполагают, что существует несколько потенциальных механизмов, благодаря которым УМК может играть патогенетическую роль в развитии сердечнососудистой заболеваемости или, наоборот, воздействовать на клинические проявления у пациентов с установленным атеросклерозом, но ни один из них пока не подтвержден. Очевидно, что повышенный УМК усиливает оксигенацию липопротеидов низкой плотности и способствует липидной пероксигенации. Повышенный УМК связан с увеличенной продукцией свободных кислородных радикалов. Оксидантный стресс и повышение оксигенации липопротеидов низкой плотности в стенке артерий может играть роль в прогрессировании атеросклероза. Мочевая кислота может быть вовлечена в адгезию и агрегацию тромбоцитов. Это породило гипотезу о том, что гиперурикемия повышает риск коронарного тромбоза у пациентов с уже имеющимися коронарными заболеваниями [7].

Предполагают, что повышение УМК отражает повреждение эндотелия [23]. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением эндотелийзависимой сосудистой релаксации в результате действия NO, обычна для пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертонией и играет роль в развитии атеросклероза. В эндотелиальных клетках присутствует ксантиноксид, который является генератором свободных кислородных радикалов. УМК и ксантиноксид определяются гораздо в большей концентрации в сосудах, пораженных атеросклерозом, чем в здоровой сосудистой ткани. Если этот механизм верен, то повышение УМК может быть точным маркером биологического феномена, тесно связанного с прогрессированием атеросклероза, не являясь непосредственно причиной развития процесса сосудистого повреждения, в котором может быть виновен ксантиноксид [6].

Во многих исследованиях обнаружено, что УМК связан с гиперлипидемией, в особенности с гипертриглицеридемией. Более сильная связь была выявлена именно с триглицеридами, а не с холестерином, что привело к предположению, что триглицериды являются промежуточным звеном между повышением УМК и повышением уровня холестерина.

Была отмечена слабая связь между УМК и липопротеидами высокой плотности. Не ясно, почему гиперурикемия связана с группой факторов риска, но предполагают, что УМК вместе с увеличением липопротеидов низкой плотности может быть частью синдрома инсулинорезистентности, который ведет к коронарной заболеваемости. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия могут снижать почечную экскрецию МК независимо от ожирения и клиренса креатинина. Вероятно, инсулин увеличивает канальцевую реабсорбцию натрия, что сопровождается увеличением реабсорбции МК. Инсулинорезистентность связывает гипертонию, гипертриглицеридемию и гиперурикемию. Однако МК связана с триглицеридами независимо от уровня инсулина натощак и ожирения, показывая, что механизм, лежащий в основе данной связи, только частично относится к инсулинорезистентности и ожирению [7].

Повышенный УМК, очевидно, связан также с почечной сосудистой резистентностью и имеет обратную зависимость от почечного кровотока. УМК коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, которые являются предвестниками развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма мочевой кислоты у пациентов с нефропатией. Таким образом, гиперурикемия у пациентов с артериальной гипертонией наиболее вероятно отражает нарушение почечной гемодинамики.

Собственные данные

На кафедре внутренних болезней РУДН (Москва) проведено изучение состояния обмена МК у 491 больного артериальной гипертонией [1,2]. Частота встречаемости гиперурикемии среди больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом составляет 37,8% [2], без метаболического синдрома 22% [1]. При увеличении длительности заболевания число пациентов с гиперурикемией достоверно не изменялось. Практически неизученным является значение нарушений пуринового обмена в изменении суточного профиля АД. В наших наблюдениях у пациентов с повышенным УМК наблюдались более низкая степень суточного индекса систолического и диастолического давления и высокая вариабельность АД, при этом отмечена прямая корреляционная взаимосвязь между УМК и уменьшением СИ САД, СИ ДАД и вариабельностью АД [2]. Установлены достоверные связи между содержанием мочевой кислоты в крови со среднесуточным значением среднего АД (r=0,06, р