Молчание генов

Вирусы используют широкий спектр стратегий, позволяющих им избегать воздействия со стороны иммунной системы организма-хозяина. Группа исследователей, руководимая вирусологом профессором Юргеном Хаасом (Jürgen Haas) из Института Макса Петтенкофера (Max von Pettenkofer Institute) Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана (Ludwig-Maximilians-Universität München), изучает недавно открытый механизм, который патогенные вирусы используют для достижения своих целей, и последние полученные ими результаты указывают пути к новым методам антивирусной терапии. Механизм основан на выработке вирусом коротких молекул РНК, так называемых miРНК.

РНК химически связана с генетическим материалом ДНК, и длинные РНК-копии генных последовательностей определяют структуру всех клеточных белков miРНК (miRNA), с другой стороны, играют ключевую роль в регуляции экспрессии генов.

«Вирусы используют их не только для регуляции экспрессии своих собственных генов, но и генов организма-хозяина», - говорит Хаас. «Так как клетки организма человека также вырабатывают регуляторные miРНК, вирусные молекулы не вызывают иммунного ответа». Хаас и его коллеги, в сотрудничестве с несколькими исследовательскими группами в Германии и за ее пределами, к настоящему моменту определили 158 генов человека, являющихся мишенями для воздействия молекул miРНК, синтезируемых двумя типами вирусов герпеса, способными вызывать рак у человека. «Наши открытия ведут к пониманию основ функционирования вирусных miРНК. Гены вируса, кодирующие miРНК, могут стать мишенью для адресных и жизненно необходимых антивирусных препаратов», - комментирует свою работу Хаас.

Генная регуляция, биологический процесс включения и выключения генов, является одним из основополагающих элементов функций клеток. Ген представляется собой ограниченный сегмент двухцепочечной молекулы ДНК. Когда ген активен, последовательность такого сегмента переписываются (транскрибируется) с цепочки ДНК на РНК-копию. Особый вид молекул РНК, известный мРНК (messenger RNA - mRNA), определяет последовательности всех белков, необходимых определенному виду клеток, в процессе, называемом трансляцией (переводом). Вырабатываемые клеткой белки определяют ее строение и функции, поэтому соответствующие белки должны вырабатываться в необходимом количестве в нужное время. В частности, поэтому экспрессия генов так строго регулируется. За последние годы выяснилось, что в большинстве организмов важнейшую роль в этом процессе играют короткие РНК, известные как miРНК (miRNA, microRNA). Последовательности miRNA комплиментарны участкам мРНК и связываются с ними, образовывая частично двухцепочечные структуры. Это предотвращает синтез соответствующего белка и может привести к разрушению мРНК. Установлено, но экспрессия 20-30% всех генов человека регулируется именно таким образом. «Система функционирует как чувствительный регулятор для тонкой настройки многих клеточных функций», - говорит профессор Юрген Хаас. «Это также важно и для нормального развития тканей».

Вирусы также используют miРНК для регуляции экспрессии своих генов. Но некоторые вирусные miРНК делают двойную работу, вмешиваясь в регуляцию генов организма-хозяина. Геном вирусов состоит только из ДНК или РНК, покрытых белковой оболочкой, и чтобы репродуцироваться, они должны проникнуть в клетку. Захватив подходящую клетку, вирус существенно перепрограммирует ее для производства новых вирусных частиц.

«Борьба между вирусом и хозяином начинается сразу после заражения первой клетки», - говорит Хаас. «В принципе, иммунная система способна распознать инфицированные клетки и уничтожить их в процессе реализации феномена запрограммированной клеточной смерти, или апоптоза. Апоптоз включает упорядоченное разрушение клеток - и любого содержащегося в них вируса – но вирусы развили многочисленные способы предотвращения такого развития событий. Действительно, чтобы увеличить свою репликацию некоторые вирусы заставляют свои клетки-хозяева переходить в состояние неконтролируемой пролиферации, что в конечном итоге может привести к развитию рака, как в случае с определенными вирусами герпеса, поражающими человека.

Два из них, вирус Эпштейна-Барр (EBV) и вирус саркомы Капоши (KSHV), вызывают хронические инфекции В-клеток (клеток иммунной системы, вырабатывающих антитела), и оба вируса могут спровоцировать развитие злокачественных новообразований. Уже известно, что вирусы герпеса несут генетическую информацию для синтеза miРНК. Хаас и его коллеги решили определить mРНК хозяина, на которые могут воздействовать эти молекулы-ингибиторы. Сначала они изолировали молекулярный комплекс, который переносит фрагменты вирусной РНК к их мишени. Затем анализ ассоциированных mРНК клетки-хозяина позволил исследователям определить соответствующие затронутые клеточные гены. «Таким способом мы смогли определить 158 генов», - говорит Хаас. «Многие из них кодируют белки, принимающие участие в антивирусной защите, поэтому то, что вирусы стараются выключить именно эти гены, представляется полностью разумным.

Наша работа не только показывает, как вирусы контролируют генную экспрессию клетки-хозяина, но и позволяет определить гены вирусных miRNA в качестве возможной мишени для инновационных антивирусных средств. Если мы сможем создать и доставить терапевтические miRNA, способные связываться с miRNA вирусов, мы смогли бы победить вирус, применив против него его собственное оружие».

Источник: Нанотехнологии в медицине и биологии