Состояние эндотелиальной функции у больных хронической ишемической болезнью сердца на фоне применения коэнзима q10

Д.м.н., проф. В.П. Михин, к.м.н. А.В.Харченко, В.Г. Шарова, М.А. Чернятина, Е.В. Мальцева
ГОУ ВПО Курский государственный медицинский университет, Кафедра внутренних болезней №2.

Проблема вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС), в связи с широким распространением этой патологии, достигшей в современном обществе масштабов эпидемии, является одной из самых актуальных в настоящее время. Возрастающая частота заболеваемости ИБС в различных, в том числе и молодых, возрастных группах, высокий процент потери трудоспособности, снижение качества жизни и сохраняющаяся высокая смертность от ИБС служат причиной поиска новых подходов вторичной профилактики этого заболевания.

Проведенные в последние годы экспериментальные и клинические исследования в этой области показали важную роль сосудистого эндотелия в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения артериального русла [1, 2].

Сосудистый эндотелий, имеющий общую площадь, равную площади футбольного поля, как известно, выполняет целый ряд функций в системе гомеостаза и может представлять как изолированный системный орган весом до 2,0 кг, регулирующий состояние центральной и регионарной гемодинамики, свертывающей системы, иммунного ответа, реакции воспаления и ряда других функций [2].

Однако, наиболее важной функцией, с точки зрения регионарной гемодинамики, является его вазорегулирующая активность, связанная с эндотелийзависимым расслабляющим фактором – оксидом азота (NO) и вазоконстрикторами, и в первую очередь, эндотелином-1. Выработка NO определяется экспрессией NO-синтазы и тесно связана с метаболизмом аргинина и арахидоновой кислоты [3, 4].

Активация свободно-радикальных процессов, нарушения внутриклеточного энергетического обмена, характерные для ИБС [5-8], инициируют нарушения экспрессии NO-синтазы, рецепторного аппарата сосудистой стенки и ускорение перекисной модификации молекулы оксида азота [8, 9, 10-12]. Такие изменения, предшествующие развитию локального атеросклероза, носят генерализованный характер, поражая сосудистый эндотелий, и ведут к формированию эндотелиальной дисфункции [2, 3, 13, 38].

Нарушение функции сосудистого эндотелия не только ускоряет развитие атеросклеротического процесса сосудистой стенки, но и снижает эффект антиангинальных и гипотензивных средств, так как их вазорегулирующая фармакологическая активность, в конечном итоге, реализуется за счет системы NO.

В этой связи, особый интерес вызывает использование в клинической практике препаратов, способных влиять на основные патогенетические звенья развития эндотелиальной дисфункции [14, 15], что может стать одним из основополагающих факторов первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС [8, 16, 9, 11, 12, 17].

Перспективным в этом отношении препаратом является препарат кудесан (коэнзим Q10) [18, 19], который обеспечивает внутриклеточную оптимизацию электрон-транспортной функции в цепи цитохромов, что улучшает энергетический баланс клетки.

Коэнзим Q10 естественный клеточный метаболит, обладающий и антиоксидантными свойствами [20, 21, 22, 23], что делает его особо привлекательным при коррекции метаболических нарушений у больных хронической ИБС [8, 24, 25-27].

На сегодняшний день проведено ряд экспериментальных [20, 28, 29, 30] и клинических исследований [31, 32], результаты которых свидетельствуют об эффективности препарата кудесан в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и у больных с острыми и хроническими формами ИБС [17, 19, 25, 26, 27]. Вместе с тем, в большинстве работ исследовалось состояние сердечной мышцы и эффективность коронарного кровотока при лечении кудесаном, однако его влияние на дисфункцию сосудистого эндотелия изучено недостаточно, а имеющиеся результаты носят предварительный характер.

Цель исследования: изучить эффективность препарата кудесан (ЗАО «Аквион») как эндотелийпротективного препарата у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне базисной антиангинальной терапии.

Материалы и методы.

Исследование выполнено на двух рандомизированных группах больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК: основная (80 человек) и контрольная (30 человек).

Пациенты обеих групп не менее чем за 2 мес. до начала исследования и в течение всего периода наблюдения получали традиционную базисную терапию, включавшую селективный β-адреноблокатор (метопролол 50-100 мг/сут), ацетилсалициловую кислоту (100-125 мг/сут), а у ряда больных с III ФК при недостаточной антиангинальной эффективности β-блокаторов лечение дополнялось пролонгированными нитратами (изосорбида-5-мононитрат – 40-60 мг/сут). Пациенты основной группы, помимо базисной терапии, получали кудесан (коэнзим Q10) в суточной дозе 60 мг/сут.

Степень эндотелиальной дисфункции (ЭД) определяли методом [33-37] ультразвукового импульсного допплерэхографического исследования плечевой артерии с использованием ультразвукового сканера «Ultramark 9» (линейного датчика с частотой 7Мгц) с оценкой эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при манжеточной пробе с расчетом изменения диаметра плечевой артерии (∆d), коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (K).

Для оценки NO-продуцирующей активности сосудистого эндотелия мы определяли содержание в крови пациентов продуктов деградации NO: нитратов и нитритов с помощью реактивов Nitralyzer™ (World Precision Instruments, Inc.

США). Анализ не проводился: пациентам, принимавшим нитропрепараты, при наличии воспалительного процесса любой этиологии и локализации или его купирования менее чем за 7 дней до забора крови, а также в случае нарушения рекомендуемой диеты (из рациона исключались нитратсодержащие продукты: колбасы, свежая зелень, ранние овощи) менее чем за 7 дней до забора крови. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на программном комплексе Statistica-6.0, в том числе с использованием критерия χ2.

Результаты исследования и их обсуждение.

При оценке исходного состояния эндотелийзависимой вазодилатирующей способности плечевой артерии у включенных в исследование пациентов было установлено наличие разной степени дисфункции сосудистого эндотелия. В этой связи пациенты были распределены по степени тяжести эндотелиальной дисфункции (табл.1.), которая оценивалась по величине дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе [33-37]. При этом большая часть больных имела II степень ЭД, меньшая – I и III степень ЭД, а 0 и IV степени ЭД встречались достаточно редко.

Таблица 1. Распределение больных стабильной стенокардией напряжения в зависимости от степени тяжести эндотелиальной дисфункции по результатам манжеточной пробы до начала лечения.

В целях удобства статистической обработки и наличия различий в выраженности эндотелиальной дисфункции пациенты, включенные в исследование, как в контрольной, так и в основной группах, были подразделены на две подгруппы: в первую вошли пациенты с I и II ст. ЭД (n1=56 и n2=23 основная и контрольная, соответственно), а во вторую – III и IV ст. ЭД (n1=21 и n2=7).

При анализе изменения параметров дисфункции сосудистого эндотелия (табл.2, рис.1) установлено, что на фоне терапии кудесаном уже к концу 1-го мес. лечения у больных с I-II степенью эндотелиальной дисфункции отмечался достоверный прирост диаметра плечевой артерии (∆D) в пробе с реактивной гиперемией, который составил 18,4% от исходного уровня, что было достоверно выше (p<0,05 по критерию χ2), чем в контрольной группе больных, получавших стандартную терапию, где величина ∆D изменилась незначительно (увеличилась на 6,8% от исходного уровня).

В подгруппе больных с выраженной исходной дисфункцией эндотелия (III-IV ст.) величина прироста ∆D была менее значимой и к концу 1-го мес. лечения кудесаном составила 8,3% (табл.2). В контрольной подгруппе с исходно выраженной эндотелиальной дисфункцией достоверных изменений ∆D не отмечалось.

Таблица 2. Изменения скорости кровотока в плечевой артерии (∆V), диаметра плечевой артерии (∆D), напряжения сдвига (τ0,τ2,) и коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (K) в пробе с реактивной гиперемией больных стабильной стенокардией на фоне терапии кудесаном и в контрольной группе, (M±m)

Примечание: *-p<0,05 в сравнении с исходным уровнем.

К концу 2 мес. терапии в подгруппе пациентов с I-II ст. эндотелиальной дисфункции, получавших кудесан, прирост ∆D в пробе с реактивной гиперемией составил 32,9% от исходного, что было достоверно выше (p<0,05 по критерию χ2), чем у пациентов в контрольной группе, где ∆D увеличилась на 10,8%. В подгруппе пациентов с исходно выраженной эндотелиальной дисфункцией (III-IV ст.) величина прироста ∆D к концу 2-го мес. терапии кудесаном составила 28,7% (p<0,05 по критерию χ2), а в контрольной подгруппе больных, получавших только базисную терапию, ∆D увеличилась на 8,2% (p<0,05) (табл. 2, рис.1).

Рис.1. Изменение диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией больных стабильной стенокардией на фоне терапии кудесаном и в контрольной группе

При оценке степени изменения скорости кровотока в плечевой артерии и величины действия напряжения сдвига на эндотелий, оказалось (табл.2), что изменение показателя ∆V происходило преимущественно за счет уменьшения показателя линейной скорости кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемей. Регистрируемые до проведения манжеточной пробы изменения кровотока, существенно не отличались от исходных показателей в течение всего периода наблюдения.

К концу 2-го мес. терапии только на фоне применения кудесана наблюдалось снижение ∆V, в тоже время, выраженность этих изменений зависела от исходной степени ЭД. Так, в подгруппе с невыраженной (I-II ст.) ЭД снижение ∆V в плечевой артерии составило 25,2% (p<0,05), у больных с тяжелой ЭД (III–IV ст.) ∆V снизилась на 18,8% (различия между подгруппами достоверны по критерию χ2, p<0,05) (табл.2).

Коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (K) является одним из интегральных показателей, характеризующих эндотелиальную дисфункцию. Уже к концу 1-го месяца терапии в подгруппе пациентов с легкой и умеренной степенью эндотелиальной дисфункции, получавших кудесан, коэффициент чувствительности достоверно увеличился на 38,6% (p<0,05), а к концу курса терапии значение K было на 90,0% выше исходного (p<0,05). В контрольной подгруппе в течение всего периода наблюдения данный параметр не отличался от исходных значений (табл.2, рис.2).

В подгруппах больных с тяжелой степенью нарушения функции эндотелия отмечались менее выраженные изменения коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (K). В результате проведенной 2-х мес. терапии только в подгруппе пациентов, получавших кудесан, был отмечен достоверный прирост коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (увеличился на 38,9%, по критерию χ2, p<0,05). В контрольной подгруппе значение K не изменилось (табл.2, рис.2).

Рис.2. Динамика чувствительности эндотелия плечевой артерии к напряжению сдвига больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии кудесаном и в контрольной группе.

При анализе изменения содержания нитратов и нитритов в плазме крови больных, как косвенного показателя уровня выработки эндотелием сосудов NO, у пациентов, не применявших нитропрепараты (42 человека в основной группе и 16 человек в группе контроля) установлено, что в сравнении с исходно низкими концентрациями нитратов и нитритов в плазме крови исследуемых групп пациентов отмечено повышение их концентрации на фоне терапии кудесаном и отсутствие изменения их концентрации в группе контроля (табл.3).

Полученные данные согласовались с результатами нашего исследования эндотелийзависимой вазодилатации, которые свидетельствовали об увеличении диаметра плечевой артерии и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига.

Таблица 3. Содержание нитритов и нитратов в плазме крови больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии кудесаном, (M±m)

Примечание: *-p<0,05

Улучшение эндотелиальной функции под влиянием кудесана, возможно, обусловлено уменьшением перекисной модификации NO, связанное с его прямым антиоксидантным действием, описанным в ряде исследований [7, 8, 21, 28]. Снижение уровня пероксидов в крови уменьшает интенсивность перекисной деградации молекулы NO, что увеличивает продолжительность ее жизни [38], способствуя повышению биодоступности [39].

Иным механизмом реализации эндотелийпротективного воздействия кудесана может служить улучшение внутриклеточного энергообмена эндотелия сосудов, путем стимуляции выработки АТФ в эндотелиоцитах [14, 28, 40, 41], что приводит к увеличению генерации NO, экспрессии NO-синтазы и повышению чувствительности к нему эндотелиальных NO-рецепторов [5, 42].

Таким образом, включение кудесана в комплексную терапию больных стабильной стенокардией позволяет уменьшить проявления дисфункции сосудистого эндотелия, что свидетельствует о перспективности использования препарата с целью вторичной профилактики атеросклероза и ИБС.

Выводы.

Применение кудесана (60 мг/сутки) в комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК приводит к увеличению диаметра плечевой артерии и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, а также снижению линейной скорости кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией.

Эффективность эндотелийпротективного воздействия кудесана у больных стабильной стенокардией напряжения зависит от исходной выраженности эндотелиальной дисфункции.

Применение кудесана в комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК способствует улучшению NO-синтезирующей функции эндотелия сосудов, что отражается в увеличении содержания продуктов деградации NO – нитратов и нитритов в плазме крови больных.

ЛИТЕРАТУРА

Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами АПФ / Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев // Кардиология. - 2001. - №5. - С.100-104 Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения ИБС / В.И. Бувальцев // Международный мед. журнал. - 2001. - № 3. - С.202-208. Scholkens B.A., Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993 Ulfendahl H.R., Aurell M. Renin–Angiotensin / Portland Press/ London. 1998 p.305 Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова // М.: МАЙК "Наука/Интерпериодика". – 2001. - 343 с. Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. – Спб.: Питер, 1995. – 198 с. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. - 2000. - № 7. - С. 58-71. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. / В.И. Капелько, Э.К. Рууге // М., 2002. 8–14. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. «Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra» Кардиология, 2004, 2, 72–81. Захарова И. Н., Обыночная Е. Г., Скоробогатова Е. В., Малашина О. А. Влияние антиоксиданта на основе убихинона на активность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при пиелонефрите у детей // Педиатрия. — 2005. — № 4. Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике. РМЖ. 2004, Т 12, №15, 905 – 909. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. РМЖ. 2003, Т.11, № 21, 1185 –1188. Чапидзе ГЭ, Капанадзе СД, Долидзе НК, Лацабидзе НЭ, Бахуташвили ЗВ. Комбинированная терапия антиоксидантом коэнзимом Q10 и симвастатином больных коронарным атеросклерозом. Кардиология, 2006, 8, 11-13. Мингазетдинов, Л.Н. Роль перекисей липидов и гемореологических расстройств в патогенезе и клиническом течении ИБС / Л.Н. Мингазетдинов, A.M. Закирова, В.З. Ланкин // Терапевт, арх. - 1993. - № 8. - С. 12-15. Ключников С. О., Гнетнева Е. С. Убихинон. Теория и клиническая практика // Педиатрия им. Сперанского. — 2008. — № 3. Лакомкин В.Л., Коркина О.В. и соавт. «Защитное действие убихинона (коэнзима Q10) при ишемии и реперфузии сердца» Кардиология, 2002, 12, 51–55.2. Кухарчук В. В. Современные подходы к терапии и профилактике атеросклероза. Врач 2005; 4: 15—17. Кравцова Л. А., Березницкая В. В., Школьникова М. А. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2007. — Т. 52. — № 6. — С. 51-58. Ланкин В. З., Капелько В. И., Руге Э. К., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Коэнзим Q10: физиологическая функция и перспективы использования в комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Пособие для врачей. — М.: Медпрактика-М. – 2008. – С. 22. Ланкин B.3., Тихазе А.К., Каминная В.И. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеидов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы правастатином и подавление липопероксидации убихиноном Q10. / B.3. Ланкин, А.К. Тихазе, В.И. Каминная и др. // Бюлл. экспер. и мед. биол. – 2000. - № 129. – С. 176-179. Побежимова, Т.П. Биохимические и физиологические аспекты функционирования убихинона / Т.П. Побежимова, В.К. Войников // Биологические мембраны. – 1999. – Т. 16. - № 5. – С. 485-489. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М.,2002, 3–7. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. Фармакокинетика коэнзима Q10 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2008. – Т. 146. – № 9 Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Q10) // Человек и лекарство. 2006. Т. 14. № 4. С. 223—229. Singh RB, Kartikey K, Charu AS, Niaz MA, Schaffer S. Effect of taurine and coenzyme Q10 in patients with acute myocardial infarction // Adv Exp Med Biol. – 2003. – № 526. – Р .41–48. Kuklinski B, Weissenbacher E, Fдhnrich A. Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction//Mol Aspects Med. – 1994. – № 15. – Р. 143–147. Tiano L, Belardinelli R, Carnevali P, Principi F, Seddaiu G, Littarru GP. Effect of coenzyme Q10 administration on endothelial function and extracellular superoxide dismutase in patients with ischaemic heart disease: a double-blind, randomized controlled study // Еur Heart J. – 2007. – Sep. № 28(18). – Р. 2249–2255. Крылов, В.Н. Влияние убихинона-10 на энергетический обмен и пол в миокарде крыс при ишемии / В.Н. Крылов, Л.Д. Лукьянова, А.С. Корягин, Е.В. Ястребова // Бюлл. эксперим. биолог. и мед. - 2000. – Т. 130.- № 7 . – С.35-38. Черноморцева Е.С., Клявс Ю.П., Дёмин А.В., Литвякова Е.И., Литвякова М.И. Возможность фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции макродидами на модели реактивного вакулита // Материалы 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых: Молодежная наука и современность. – 2009. – Т2. – С. 122. Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте // Рос. жур. иммунологии. – 2006. – Т. 96. – С. 60-61. Цепелев В.Ю., Демьянов А.В., Маяков А.И., Цыбульский И.В. Патогенетическая коррекция эндотелиальной дисфункции ацетилсалициловой кислотой. Материалы 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых: Молодежная наука и современность. – 2009. – Т2. – С. 223. Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции // Российский журнал иммунологии. 2006. Т. 9. - С. 60-61. Иванова, О.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией / О.В. Иванова, А.Н. Рогозова, Т.В. Балахонова // Кардиология. – 1998. - Т.38. - № 3 - С.37-41. Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения. Кардиология 2000; 11: 24–7. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Кардиология 2000; 6. Celermajer DS. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? J Am Coll Cardiol 1997; 30 (3): 325–33. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non–invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340 (8828): 1111–5. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атерогенеза / Н.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2002. - № 4. - С. 58-67. Kastle, T. Potentiation of nitric oxide mediated vascular relacsation by sc52608 superoxide dismutase mimic / T. Kastle, S. Settle, T. Mako // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1995. – Vol. 208. – P. 170-177. Дюмаев, К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦМС // К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов. – М., 1995. – 271 с. Лукьянова, Л.Д. Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена / Л.Д.Лукьянова // Бюлл. эксперим. и мед. биол. – Пущино. – 1997. – Т. 124. – С. 224-254. Huertas J. R., Martinez- Velasco E., Ibanez S. et al. Virgin olive oil and coenzyme Q10 protect heart mitochondria from peroxidalive damage during aging. Biofactors 1999:9:337-343.