Современный взгляд на патогенез сердечной недостаточности и основы ее лечения

И. А. Либов, кандидат медицинских наук, Е. В. Велитченко
РМАПО, Москва

В настоящее время сердечная недостаточность (СН) является одним из наиболее распространенных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и оказывает существенное влияние на прогноз и качество жизни пациентов.

Точные данные относительно распространенности СН в целом по России отсутствуют. Данные, полученные в США в результате Фрамингамского исследования, выявили 1,5%-ный уровень заболеваемости СН среди взрослого населения. Особенно велика распространенность СН среди лиц пожилого возраста. Она возрастает с 1% в популяции 50-59-летних до 10% среди пациентов старше 80 лет [6, 31].

Несмотря на значительные достижения в изучении патогенеза, диагностики и лечения СН, ее распространенность не только не снижается, но продолжает неуклонно нарастать. Помимо широкого распространения, СН характеризуется высоким уровнем инвалидизации и смертности. Частота повторных госпитализаций больных СН в течение 6 месяцев близка к 50% [19]. По данным многих авторов, прогноз при тяжелых стадиях СН часто хуже, чем при онкологических заболеваниях. До 70% мужчин и 63% женщин умирают в течение 6 лет после появления первых признаков СН, а при тяжелой СН трехлетняя выживаемость не превышает 30% [31-33].

Ведущей причиной развития СН в России и странах Европы является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [35].

Роль ИБС как этиологического фактора СН за последние годы существенно возросла и составляет в нашей стране около 43%. В этиологической структуре СН повысилось значение дилатационной кардиомиопатии, в то же время процентная доля ревматических пороков сердца существенно сократилась [33]. Скорее всего, это связано не с изменением этиологической структуры как таковой, а с улучшением диагностики кардиомиопатий и появлением новых возможностей хирургической коррекции пороков сердца.

Существует несколько классификаций СН

Выделяют острую и хроническую СН (ХСН); право-, левожелудочковую и бивентрикулярную; СН с преобладающим нарушением систолической и диастолической функций левого желудочка (ЛЖ).

Также ХСН подразделяется по функциональным классам и стадиям.

В нашей стране широко используется классификация, предложенная Н. Д. Стражеско и В. Х. Василенко, принятая ХII Всесоюзным съездом терапевтов в 1935 году. Согласно этой классификации СН делят на три стадии.

Сейчас все большее распространение в России получает классификация СН, предложенная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) в 1969 году. Согласно документу выделяют четыре функциональных класса больных.

К I классу относятся больные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС), не испытывающие потребности в каких-либо ограничениях в связи с болезнью. Обычная бытовая активность не вызывает у них чрезмерной усталости, сердцебиений, одышки или ангинозных приступов. Больные, относящиеся ко II классу, вынуждены несколько ограничивать физическую активность. Они хорошо чувствуют себя в состоянии покоя, но обычная физическая деятельность приводит к усталости, сердцебиению, появлению одышки или ангинозных приступов. К III классу относятся больные, которые вынуждены существенно ограничивать физическую активность. Они чувствуют себя удовлетворительно в состоянии покоя, но даже после умеренной нагрузки у них появляются вышеперечисленные симптомы болезни. При IV функциональном классе больные не способны к какой-либо физической деятельности без одышки, боли или других неприятных ощущений. Симптомы сердечной и коронарной недостаточности могут обнаруживаться даже в состоянии покоя. Любая активность вызывает или усиливает явления дискомфорта.

В 1994 году эта классификация была дополнена и теперь включает также объективные признаки заболевания:

нет объективных признаков заболевания сердца; объективные признаки минимального поражения сердца; объективные признаки умеренного заболевания сердца; объективные признаки тяжелого заболевания сердца.

Клиническая картина СН включает в себя целый ряд симптомов. Они достаточно подробно описаны в клинических руководствах по терапии и кардиологии.

За последние годы несколько изменились взгляды на патогенез развития СН.

Наряду со снижением сократительной функции миокарда левого желудочка важную роль в развитии СН играет нейрогуморальная активация.

В организме существует определенное равновесие различных нейрогуморальных факторов и систем. Некоторые из них (ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), симпатико-адреналовая система (САС), вазопрессин и эндотелин) вызывают вазоконстрикцию, задержку жидкости в организме, потенцируют пролиферативные процессы, приводящие к ремоделированию. Другие, такие как оксид азота (NO), группа натрийуретических пептидов (НП), калликринин-кининовая система (ККС) и простациклин, обладают вазодилятирующим и диуретическим эффектом, предотвращают ремоделирование сердца и сосудов. У больных СН это равновесие смещается в сторону вазоконстрикции.

Немаловажную роль в этом процессе играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система, основным действующим веществом которой является ангиотензин II (АТII). Он образуется в крови в результате каскада реакций с участием АПФ, а также в тканях при воздействии химазы, химостатин-чувствительного АТII-продуцирующего пептида, катепсина G и некоторых других ферментов [26]. В норме тканевой путь синтеза АТII преобладает, однако при развитии сердечной недостаточности РААС активируется. Продукция АТII возрастает вначале за счет тканевого (на доклинической стадии), а затем и гуморального компонентов [19].

Действие АТII осуществляется посредством его взаимодействия с несколькими типами рецепторов [8].

В настоящее время наиболее полно изучены рецепторы к АТII первого и второго типа (АТ1- и АТ2-рецепторы).

Стимуляция АТ1-рецепторов приводит к появлению общеизвестных эффектов РААС: вазоконстрикции, задержке натрия и воды, ремоделированию сердца и сосудов.

Менее известны эффекты стимуляции рецепторов второго типа. АТ2-рецепторы преобладают в зародышевых тканях, регулируя процессы роста и дифференцировки. Их количество резко снижается после рождения и начинает возрастать в случае повреждения сосудов, при инфаркте миокарда, СН и др. [26].

АТ2-рецепторам приписывают ряд эффектов, противоположных действию АТ1-рцепторов, из которых наиболее важными представляются вазодилатация и регрессия гипертрофических изменений миокарда ЛЖ и сосудистой стенки.

Необходимо заметить, что антагонисты АТ1-рецепторов могут вызывать стимуляцию АТ2-рецепторов, так как при повышенном уровне АТII они остаются незанятыми.

Тем не менее роль рецепторов второго типа еще не до конца изучена.

Эффектами, противоположными действию РААС, обладает калликринин-кининовая система (ККС), в частности брадикинин.

Он увеличивает продукцию NO и потенцирует высвобождение простоциклина, что вызывает вазодилатацию, а также оказывает антитромбоцитарный эффект. Брадикинин обладает антиаритмической активностью, способствует уменьшению зоны некроза и регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ.

Вазодилататоры представлены также группой натрийуретических пептидов (НП). В это семейство входят натрийуретический пептид предсердий (НПП), мозговой натрийуретический пептид (МНП) и сосудистый натрийуретический пептид (СНП).

НПП синтезируется преимущественно в миокарде предсердий, по-видимому, в ответ на их растяжение при повышенном АД. При СН уровень НПП повышается пропорционально АД, а уровни его в плазме коррелируют с выживаемостью и функциональным классом по NYHA [19].

Физиологические эффекты НП противоположны действию РААС.

В настоящее время существуют препараты, обладающие приблизительно одинаковой способностью блокировать АПФ и НЭП (нейроэндопептидазу), НП на неактивные метаболиты. Это позволяет наряду с подавлением действия РААС усилить дилатирующую, диуретическую и антипролиферативную активность НП. Первым из препаратов этого класса, получивших название ингибиторов вазопептидаз, стал омопатрилат. Уже ранние исследования показали, что этот препарат замедляет процессы ремоделирования ЛЖ. В настоящее время омопатрилат проходит III стадию клинических испытаний, результаты которых помогут оценить его эффективность и безопасность при лечении больных СН [38].

На данный момент все медикаментозные средства, используемые в лечении СН, делятся на две группы. Благодаря применению препаратов первого ряда можно улучшить прогноз заболевания или качество жизни пациентов, а также уменьшить частоту госпитализаций. Использование этих лекарственных средств желательно в терапии больных с СН. Другие препараты, механизм действия которых до конца не изучен, часто также могут благоприятно влиять на течение СН, но при этом обладают и рядом побочных эффектов, что необходимо учитывать.

В группу основных препаратов, использующихся при лечении СН, входят ИАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, β-блокаторы, антагонисты альдостерона.

Краткая характеристика перечисленных средств представлена ниже.

Сердечные гликозиды (СГ) издавна используются при лечении СН. Долгое время эта терапия считалась патогенетической, так как проявления СН связывали прежде всего с нарушением систолической функции ЛЖ. Однако после выявления побочных эффектов СГ, и в первую очередь их аритмогенного действия, эти лекарственные средства на некоторое время были исключены из списка препаратов первого ряда, использующихся при лечении СН. Исследования последних лет (проспективные исследования RADIANCE и PROVED и масштабное исследование DIG) позволили рекомендовать использование дигоксина для улучшения клинического течения заболевания и качества жизни не только при мерцательной аритмии, но и у больных с ХСН и синусовым ритмом [7, 21, 22].

Вопреки ожиданиям, дигоксин не обладал высокой эффективностью при СН на фоне синусового ритма, но и не приводил к достоверному увеличению аритмических осложнений. Вопрос о его применении решается в каждом конкретном случае индивидуально, однако, когда речь идет о сочетании СН с суправентрикулярными тахиаритмиями, положительный эффект от использования дигоксина не подлежит сомнению. Поэтому у данной категории больных дигоксин является препаратом первого ряда наряду с ИАПФ и диуретиками.

В группу основных средств для лечения СН входят диуретики. Практический опыт показывает необходимость применения этих препаратов особенно в тех случаях, когда имеется выраженная задержка жидкости и гипернатриемия.

Диуретики делятся на несколько групп; при СН в основном используются петлевые и тиазидные диуретики. У больных с резистентными отеками может применяться их комбинация.

Группа калийсберегающих диуретиков (за исключением спиронолактона, обладающего собственным механизмом действия, связанным с ингибированием альдостерона) имеет наименьшее значение в лечении СН. Это связано с тем, что для достижения диуретического эффекта необходимо применение больших доз препаратов этой группы.

Кроме того, при их совместном использовании с ИАПФ (которые сами по себе способны задерживать калий в плазме крови) может возникать ряд осложнений; необходим также тщательный контроль электролитов в крови. В то же время сочетанное применение петлевых и тиазидных диуретиков с ИАПФ представляется крайне важным, так как снижение объема циркулирующей жидкости на фоне приема мочегонных препаратов ведет к активации РААС, что само по себе может усугубить течение СН.

В настоящее время краеугольным камнем в лечении СН (по выражению E. Buaunwald) стали препараты группы ингибиторов АПФ. В начале они рассматривались лишь как периферические вазодилататоры, однако сегодня эти лекарственные средства входят в число препаратов первого ряда при СН.

Как видно из патогенеза, ИАПФ не только блокируют негативные влияния РААС, но также оказывают положительный эффект, потенцируя депрессорную активность ККС.

Данные многочисленных исследований (SOLVD, CONSENSUS, V-HEFT, метаанализ Гарга и Юсуфа) показали улучшение отдаленного прогноза у больных СН при терапии ИАПФ [4, 15, 25, 29]. Это выражается в снижении общей смертности, а особенно смертности за счет прогрессирования СН, снижении числа и продолжительности госпитализаций [41].

Кроме того, наблюдалось улучшение клинического течения СН (SOLVD, CONSENSUS, MHFT), снижение частоты осложнений и случаев внезапной смерти (V-HEFT, SOLVD) [16].

Чем раньше начинается терапия ИАПФ, тем больше выражена их кардиопротективная активность, причем при тяжелом течении СН эти препараты действуют максимально эффективно [35, 43].

Более того, исследование HOPE показало возможность профилактического использования ИАПФ для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования атеросклероза [12, 36].

До сих пор окончательно не решен вопрос о том, какой должна быть оптимальная доза ИАПФ при длительном лечении ХСН. Недавно опубликованные данные, полученные в ходе двух рандомизированных исследований (ATLAS и NETWORK), неоднозначны.

В обоих исследованиях отмечена хорошая переносимость при применении высоких доз ИАПФ. Исследование ATLAS показало снижение числа смертей и госпитализаций в группе, получавшей высокие дозы препарата [1], тогда как в ходе исследования NETWORK подобной взаимосвязи между увеличением дозы препарата и улучшением прогноза выявлено не было [18, 42].

Общим принципом лечения пациентов с ХСН должно быть начало терапии с малых доз ИАПФ с постепенным повышением дозы до оптимальной (клинически эффективной и безопасной).

Наиболее частым побочным эффектом при лечении ИАПФ является сухой, мучительный кашель, что в ряде случаев заставляет отказаться от терапии препаратами этой группы. Кроме того, иногда может развиться гипотония, наблюдающаяся примерно в 5-6% случаев тяжелой СН, и ангионевротический отек, встречающийся крайне редко.

Одной из основных групп лекарственных средств, применяющихся при лечении СН, являются β-блокаторы. Целесообразность их раннего включения в комплексную терапию больных с данной патологией доказали результаты недавних исследований, касающихся использования метопролола, бисопролола и карведилола у пациентов с СН.

В исследованиях CIBIS I и CIBIS II было показано, что включение бисопролола в стандартную терапию ИАПФ и диуретиками у 641 из 2647 больных с СН любой этиологии и III-IV ФК по NYHA и ФВ менее 35% позволяет:

снизить общую смертность на 34%; снизить внезапную смертность на 44%; снизить частоту госпитализаций на 15% (в том числе в связи с декомпенсацией СН на 36%).

Эффект бисопролола был статистически достоверным и не зависел от этиологии ХСН и ее ФК.

При тщательном титровании дозы — начинали с 1,25 мг в сутки и постепенно увеличивали ее (на 1,25 мг в неделю) — в случае хорошей переносимости препарата количество побочных эффектов было минимальным [2, 3].

Аналогичные результаты были получены в исследованиях с метапрололом и карведилолом (MERIT — HF, MDS, COPERNICUS, USCP) [5, 13, 14, 17, 27, 30].

При этом наиболее эффективны β-блокаторы у больных с исходно тяжелым течением СН. Доказательства эффективности b-блокаторов при СН получены на сегодняшний день только для вышеперечисленных препаратов этой группы.

Влиянием ИАПФ на РААС, а также их способностью повышать концентрацию калия в плазме крови объясняется тот факт, что калий-сберегающие диуретики, в том числе антагонисты альдостерона (альдактон, верошпирон), при лечении больных с СН стали использоваться гораздо реже. Однако более длительные наблюдения за больными показали, что способность ИАПФ снижать уровень альдостерона со временем ослабевает [39]. На рис. 1 представлен эффект «ускользания» альдостерона. С целью изучения этого эффекта было проведено пилотное исследование RALES 003, а затем и рандомизированное крупномасштабное исследование RALES 004. В ходе последнего на большом контингенте больных с СН было показано, что применение антагонистов альдостерона в небольших дозах (в среднем 27,5 мг в сутки) и в сочетании их с комплексной терапией СН (диуретики, β-блокаторы, ИАПФ) может снизить общую смертность на 30% [23, 24]. При этом применение антагонистов альдостерона в таких дозах в сочетании с терапией ИАПФ у подавляющего большинства больных не повлекло за собой развития осложнений. Это позволило рекомендовать антагонисты альдостерона как препараты, способные улучшить прогноз и качество жизни больных с СН. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами при длительном применении этих препаратов были гинекомастия и нарушение половой функции. В настоящее время синтезированы и проходят апробацию специфические антагонисты альдостерона, которые, по-видимому, не будут вызывать перечисленных выше побочных явлений [41].

Значимость нейрогуморальных нарушений в патогенезе развития ХСН, а также возможность образования АТII в тканях локально без использования АПФ послужили поводом для создания новой группы лекарственных препаратов — антагонистов рецепторов к АТII (АРАII). Из-за возможности изолированного ингибирования АТ-рецепторов, более полной блокады АТII и хорошей переносимости этих препаратов предполагалось, что они будут использоваться в качестве одной из основных групп лекарственных средств при лечении СН.

Пилотное исследование ELITЕ I с использованием первого АРАII лозартана показало целый ряд преимуществ его применения [9]. Однако исследование ELITЕ II [10] (не совсем четко спланированное) показало преимущество лозартана только в отношении переносимости и не выявило снижения смертности и сердечно-сосудистых осложнений, а в ряде случаев лозартан даже уступал ИАПФ — каптоприлу. При использовании в лечении СН другого АРАII — кандесартана — также не было отмечено положительных результатов. Лишь по результатам закончившегося в 2000 году крупного исследования VAL-HEFT с использованием АРАII — вальсартана более чем у 5000 пациентов с СН II-IV ФК по NYHA и ФВ≤ 40% было выявлено одинаковое снижение общей смертности, достоверное снижение комбинированного показателя смертности, и заболеваемости, снижение частоты госпитализаций [28].

Таким образом подтвердилась гипотеза о хорошей переносимости АРАII. Особенно выраженный положительный эффект был отмечен в группе больных, у которых ранее не проводилась терапия ИАПФ.

Место АРА в терапии СН на сегодняшний день представляется неоднозначным. Нам представляется, что препараты этой группы показаны при плохой переносимости ИАПФ. В других случаях подбор необходимого препарата (ИАПФ или АРА) должен осуществляться индивидуально.

Обществом специалистов по лечению сердечной недостаточности разработаны рекомендации по лечению больных ХСН. Предложены схемы поэтапного включения основных лекарственных средств для лечения СН в зависимости от ее ФК и наличия синусового ритма.

Данные рекомендации не являются стандартами, но они могут оказать существенную помощь в подборе адекватной терапии, особенно молодым практикующим врачам.

У больных ХСН I-IIФК с сохраненным синусовым ритмом (схема 1) лечение следует начинать с назначения ИАПФ. В случае их непереносимости ИАПФ заменяются АРАII.

На втором этапе к терапии присоединяются β-блокаторы. Особенно важно включение их в комплексную терапию у больных с тахикардией и суправентрикулярной экстрасистолией.

Если в клинической картине преобладают застойные явления, то к уже проводимой терапии в первую очередь добавляются диуретики.

Эти препараты могут назначаться и одновременно, однако следует помнить, что возможность развития побочных эффектов, и прежде всего гипотонии, при применении ИАПФ даже в условиях титрования дозы увеличивается на фоне массивного диуреза или если они применяются в сочетании с другими гипотензивными средствами.

При достижении желаемого эффекта и стабилизации состояния больного данная терапия должна проводиться в течение длительного времени. В случаях ухудшения состояния (усиление одышки, появление отеков, жажды, гипокалиемии) или неэффективности терапии, проводимой на предыдущих этапах, к ранее применявшимся препаратам добавляют антагонисты альдостерона; при сочетании СН с низкой ФВ (25%) и гипотонией дополнительно могут применяться сердечные гликозиды (СГ), а при наличии жизнеопасных нарушений ритма — антиаритмические препараты.

Преимущества и недостатки препаратов четвертого уровня представлены в схемах 1-4. Вопрос о применении этих препаратов решается в каждом конкретном случае индивидуально.

При ХСН III-IVФК с сохраненным синусовым ритмом (схема 2) на первом уровне используются ИАПФ или АРАII и диуретики.

На втором этапе при необходимости к терапии присоединяют СГ и антагонисты альдостерона.

После относительной стабилизации состояния больного к терапии путем медленного титрования дозы добавляют b-блокаторы. Необходимо учитывать возможность незначительного отрицательного первоначального инотропного эффекта, присущего этому классу лекарственных препаратов.

Препараты третьего уровня используются в зависимости от тех или иных клинических проявлений, наличия осложнений и состояния больного.

При СН, сопровождающейся рефрактерными застойными явлениями с массивным гидротораксом и/или асцитом, проведение пункции с эвакуацией транссудата и последующей диуретической терапией обеспечивает значительно более выраженный положительный клинический эффект при меньшем количестве побочных эффектов, чем агрессивная диуретическая терапия с постоянным увеличением дозы мочегонных препаратов.

В случаях высокого риска развития тромбоэмболических осложнений (наличие внутриполостного тромбоза, повышение активности свертывающей системы крови, особенно на фоне массивного диуреза и др.) обоснованно профилактическое использование антикоагулянтов под контролем лабораторных показателей.

Вопрос о проведении терапии препаратами IV уровня, как и при лечении больных СН I-II ФК, решается индивидуально.

У больных с такими нарушениями ритма, как мерцание-трепетание предсердий при I-II ФК СН (схема 3), уже на первом этапе лечения назначаются ИАПФ (АРА II) и СГ.

В остальном схема лечения существенно не отличается от таковой у пациентов с I-II ФК СН и синусовым ритмом.

Применение β-блокаторов на фоне терапии СГ, с одной стороны, позволяет уменьшить их отрицательный инотропный эффект, а с другой — однонаправленность влияния этих препаратов на ЧСС, внутрипредсердную и атриовентрикулярную проводимость требует более тщательного контроля.

При ХСН III-IV ФК и наличии мерцания-трепетания предсердий (схема 4) на первом уровне используется сочетание ИАПФ (АРА II), СГ и диуретиков. В остальном терапия аналогична лечению СН III-IV ФК на фоне синусового ритма.

Несмотря на успехи современной кардиологии, лечение СН по-прежнему представляет собой крайне трудную задачу.

Мы считаем, что рекомендации, разработанные Обществом специалистов по сердечной недостаточности, изложенные выше данные современной научной литературы и наш практический опыт смогут хотя бы немного облегчить практическому врачу эту труднейшую задачу — лечение больных сердечной недостаточностью.

Лечение больных ХСН I-II сохраненным синусовым ритмом

Эффект ускользания альдостерона при лечении ИАПФ

Лечение больных ХСН III-IV с сохраненным синусовым ритмом

Лечение больных ХСН I-II в сочетании с мерцательной аритмией

Лечение больных ХСН III-IV в сочетании с мерцательной аритмией

По вопросам библиографии обращайтесь на кафедру

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач