Влияние факторов воспаления на течение нестабильной стенокардии

И. А. Либов, кандидат медицинских наук
О. С. Гультикова
РМАПО

Проблема предупреждения развития сердечно-сосудистых заболеваний остается одной из важнейших задач современной кардиологии. Устранение и коррекция факторов риска играют огромную роль в первичной и вторичной профилактике ИБС. В большинстве случаев в основе развития сердечно-сосудистых осложнений лежит атеросклеротическое сужение артерии (чаще более 70% просвета сосуда) с последующим разрывом атеросклеротической бляшки и развитием местного тромбоза. Поэтому коррекция дислипидемии является одной из основных задач практикующего врача. Показана тесная связь между уровнем ОХ, особенно ХС ЛПНП, и уменьшением степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

В то же время практикующие врачи обычно сталкиваются с целым рядом случаев, когда больные с ИБС и нарушением липидного обмена доживают до преклонных лет, и в конечном итоге причиной их смерти становится совсем другое заболевание. Если при этом остановиться также на случаях развития инфарктов миокарда в относительно молодом возрасте (до 30 лет) у людей с отсутствием лабораторно значимых нарушений липидного обмена, то вопросов о степени риска развития сосудистых осложнений возникает значительно больше.

В исследовании по защите сердца (HPS) была показана возможность снижения общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, случаев отказа от использования хирургических методов лечения и т. д. у пациентов с высоким риском развития ИБС, независимо от пола и возраста на фоне терапии статинами.

Было показано, что назначение этих лекарственных средств пациентам, имеющим дополнительные факторы риска (например, сахарный диабет), оказывается еще более эффективным. Однако это же исследование выявляет положительную роль применения статинов (симвастатина), вне зависимости от исходного уровня таких показателей липидного обмена, как ОХ и ХС ЛПНП.

Назначение статинов в различных группах, имевших уровень ОХ менее 5,0 ммоль/л, от 5,0 до 6,0 ммоль/л и более (это же относится и к пациентам с уровнем ХС ЛПНП менее 3,0 ммоль/л, от 3,0 до 3,5 ммоль/л и более 3,5 ммоль/л), влекло за собой примерно одинаковое снижение этих показателей и статистически достоверно улучшало прогноз во всех группах.

Все это наводит на мысль о том, что дислипидемия представляет собой очень важный, но далеко не единственный фактор риска развития ИБС и связанных с ней осложнений. В последние годы все более активно обсуждается вопрос о роли воспаления как провоцирующего фактора в процессе развития ИБС и ее осложнений. В основе обострений ИБС лежит дестабилизация атеросклеротической бляшки, что во многом обусловлено воспалительными процессами, протекающими в ней.

У пациентов с нестабильной стенокардией в последнее время все чаще стали выявлять в системном кровотоке признаки воспалительной активности: в частности, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6, фибриногена, сывороточного амилоида А, гомоцистеина, причем это не было связано с некрозом миокарда, так как содержание кардиоспецифических маркеров - тропонина Т и креатинфосфокиназы - находилось в пределах нормы.

Характерным лабораторным признаком воспалительных реакций является увеличение концентрации так называемых белков острой фазы. Среди них особенно большое клиническое значение придают С-реактивному белку.

Впервые в 1990 г. В. Berk соавт. обнаружили, что увеличение концентрации СРБ наблюдается у больных не только с инфарктом миокарда (ИМ), но и с нестабильной стенокардией (90%), причем значительно чаще, чем при стабильной стенокардии напряжения (13%). Кроме того, увеличение концентрации СРБ ассоциировалось с развитием таких прогностически неблагоприятных факторов, как увеличение времени госпитализации пациентов, частота рецидивирования стенокардии и потребность в аортокоронарном шунтировании, развитие ИМ, а также с внезапной смертью [4].

Позже эти данные были подтверждены и в ряде других иcследований. Так, de Winter соавт. проследили динамику уровня СРБ и тропонина I в крови у больных с нестабильной стенокардией в течение шести месяцев. Было выявлено, что уровень СРБ выше 5 мг/л и уровень тропонина более 0,4 мкг/л чаще отмечались у больных с тяжелым течением нестабильной стенокардии [5].

T. E. Strantberg и R. S. Tilvis проанализировали значение уровня в крови СРБ как фактора риска ИБС и смертности в проспективном исследовании у пациентов трех возрастных групп - 75, 80 и 85 лет. Данная программа была частью Helsinki Ageing Study, и общее число включенных в исследование больных составило 455 человек. Уровень СРБ значительно колебался (в пределах от 0,18 до 170 мг/л). За 10 лет наблюдения умерли 278 больных (61%), причем в половине случаев причиной смерти была сердечно-сосудистая патология. При этом большинство умерших больных имели уровень СРБ в сыворотке крови выше 10 мг/л [6].

Все чаще обсуждается вопрос о роли гомоцистеина (ГЦ) в организме и связанном с ГЦ риске развития ИБС и ее осложнений. Клинические и экспериментальные исследования показали, что гипергомоцистеинемия повреждает структуру стенки сосудов и отрицательно влияет на функцию эндотелия: в частности, нарушает сосудодвигательную регуляцию и антикоагулянтные свойства эндотелия. Помимо негативного влияния на функцию эндотелия, ГЦ вызывает изменения в стенке сосудов, характерные для атеросклероза. Повышенные концентрации ГЦ стимулируют in vitro пролиферацию гладкомышечных клеток и способствуют росту атеросклеротических бляшек. ГЦ ускоряет развитие атеросклероза в основном из-за токсического воздействия на эндотелий сосудов, усиления адгезии тромбоцитов, неблагоприятного воздействия на факторы свертывающей системы крови [7].

Он также нарушает сосудорасширяющую функцию эндотелия за счет повышения уровня перикисных радикалов, провоспалительного цитокина - фактора некроза опухоли (ФНО) [10].

Кроме того, увеличивается продукция тканевого фактора, матрикс металлопротеиназы-9 (ММ-9).

Экспериментально показано, что окислительный стресс ГЦ инициирует каскад воспалительных реакций и может способствовать дестабилизации атеросклеротической бляшки.

Содержание общего ГЦ в плазме крови здорового человека колеблется, по литературным данным, от 5 до 15 мкмоль/л [11]. У детей и подростков его уровень несколько ниже. Повышение уровня ГЦ считается значимым, если оно превышает 15 мкмоль/л. При концентрации ГЦ в плазме крови 15-30 мкмоль/л степень ГГЦ считают умеренной, 30-100 мкмоль/л - средней, более 100 мкмоль/л - тяжелой.

По литературным данным, повышенный уровень ГЦ в плазме крови является самостоятельным фактором риска развития атеросклероза сосудов сердца, головного мозга и периферических артерий. Повышение концентрации ГЦ на 5 мкмоль/л и выше приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов сердца у женщин на 80% и у мужчин на 60% [12].

H. I. Morrison соавт. (1996 г.) установили статистически достоверную связь между уровнем ГЦ и смертностью у пациентов с ангиографически подтвержденными заболеваниями коронарных артерий [13].

По данным О. Nygard и соавт. (1997), из 587 пациентов с подтвержденным поражением коронарных артерий за четыре года наблюдения умерли только 3,8% пациентов с содержанием ГЦ в плазме крови ниже 9 мкмоль/л, а среди больных с содержанием ГЦ 15 мкмоль/л и выше летальность составила 24,4%, т. е. была выше более чем в шесть раз.

Сохраняющаяся гипергомоцистеинемия может быть предиктором развития рестеноза у больных после ангиопластики [14, 15, 16].

По результатам другого проспективного исследования, относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть, возрастал на 1% на каждый 1 мкмоль/л увеличения концентрации ГЦ [20].

Однако в нескольких исследованиях [17, 18, 19] выявить такую зависимость между концентрацией ГЦ и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний не удалось.

К сожалению, количество инфарктов миокарда и связанные с ним показатели летальности у больных с НС остаются достаточно высокими [21, 22, 23, 24].

В США из 651 тыс. человек, госпитализированных за год с диагнозом нестабильной стенокардии, у 2-10% до выписки развивается ИМ, а до 5% погибает, несмотря на проводимую активную терапию; у 20% развивается ИМ в ближайшие 30 дней [25].

Вот почему в последнее время все большее внимание уделяют поиску новых путей, способных предупредить обострение ИБС или приостановить его на самых ранних этапах. Крупные многоцентровые исследования, посвященные эффективности применения статинов, наглядно продемонстрировали, что они уменьшают риск осложнений ИБС (снижение смертности, рецидивирования инфарктов миокарда и количества повторных госпитализаций) еще до проявления их гиполипидемического действия [27, 28, 29, 30, 31, 32, 33].

Это связывают с тем, что статины обладают и рядом других, «нелипидных», эффектов. Наибольший интерес в последнее время вызывают их противовоспалительные свойства, которые оценивают по изменению СРБ. Так как повышение уровня СРБ может указывать на наличие «нестабильных» бляшек, высказывается предположение, что именно повышенный уровень СРБ и ГЦ может быть использован в качестве дополнительного критерия при решении вопроса о применении статинов, ведь известно, что коронарные осложнения могут развиваться у пациентов и без гиперхолестеринемии [34, 35].

На основании вышеизложенного нам представлялось перспективным с научной и практической точки зрения изучение прогностической значимости маркеров воспаления (С-реактивного белка и гомоцистеина) в развитии нестабильной стенокардии, оценка их связи с клиническим течением заболевания, риском развития осложнений и влиянием на них ловастатина (медостатина).

В связи с поставленной целью были определены следующие задачи.

Сравнить уровень СРБ и ГЦ у пациентов с нестабильной стенокардией, стенокардией напряжения и здоровых добровольцев. Оценить динамику показателей липидного обмена у больных с нестабильной стенокардией на фоне приема ловастатина (медостатина). Изучить значение СРБ и ГЦ у больных с нестабильной стенокардией первые сутки от момента госпитализации и через три месяца на фоне приема ловастатина (медостатина). С помощью повторного суточного мониторирования ЭКГ оценить частоту, длительность, глубину эпизодов ишемии на ранних этапах лечения ловастатином (медостатином) и через три месяца. Определить связь между клиническим течением нестабильной стенокардии и динамикой СРБ и ГЦ.

Группу с нестабильной стенокардией составили 25 человек, соответствующих критериям отбора, 20 человек со стенокардией напряжения I-III ф.к. и 19 здоровых добровольцев.

На фоне терапии медостатином у пациентов основной группы (нестабильная стенокардия) через один месяц уменьшился уровень ОХ, ХС ЛПНП, ТГ, ИА на 31,1, 33,3 и 39 %, соответственно, а через три месяца эти показатели снизились еще больше. Уровень ХС ЛПВП не изменился.

На вторые-третьи сутки госпитализации по поводу нестабильной стенокардии у больных в плазме крови значение СРБ составило в среднем 7,87 мг/л. При этом у 40% исследуемых уровень СРБ находился в пределах от 0 до 5,0 мг/л, у 50% от 5,0 до 9,0 мг/л и у 10% более 9,0 мг/л.

На фоне терапии статинами через три месяца при повторном исследовании уровень СРБ снизился в среднем до 4,20. Данная разница была достоверной (p<0,0001).

Высокодостоверные результаты были получены и при анализе динамики гомоцистеина у больных данной группы. При исследовании ГЦ на вторые-третьи сутки от момента госпитализации его средний уровень в группе пациентов с нестабильной стенокардией составил 18,4 мкмоль/л. Через три месяца данный показатель снизился до 16,3 мкмоль/л при этом p< 0,0001.

Уровень СРБ в группе больных со стенокардией напряжения варьировал от 0,35 до 3,04 мг/л, что в среднем составило 1,78 мг/л.

А при определении в плазме крови уровня ГЦ его средние цифры в группе составили 13,95 мкмоль/л.

У здоровых добровольцев и уровень ГЦ, и СРБ были достоверно ниже, чем в двух предыдущих группах, а средний их уровень соответственно был равен 12,28 мкмоль/л и 0,59 мг/л.

При сравнении уровня СРБ у пациентов со стенокардией напряжения с исходным уровнем СРБ у больных с нестабильной стенокардией разница была высокодостоверной - p<0,0001, а их абсолютные цифры различались в среднем почти в 10 раз. Через три месяца приема ловастатина больными нестабильной стенокардией разница оставалась достоверной - p<0,005.

Уровень СРБ у здоровых добровольцев отличался от исходного у пациентов с нестабильной стенокардией в среднем в 16 раз. А через три месяца приема ловастатина в 10 раз, что было высокодостоверно - p<0,0001.

На фоне терапии статинами наблюдалось улучшение клинического течения заболевания. Больные отмечали уменьшение количества приступов стенокардии и потребности в дополнительном приеме нитроглицерина. А при повторном суточном ЭКГ мониторировании в динамике достоверно уменьшилась глубина и длительность ишемической депрессии сегмента ST-T.

В нашем исследовании у больных с нестабильной стенокардией отмечались достоверно более высокие значения показателей СРБ и гомоцистеина (определенного иммуноферментным методом) по сравнению не только со здоровыми добровольцами, но и с больными со стабильной стенокардией напряжения. Это может послужить одним из критериев прогноза дальнейшего течения нестабильной стенокардии. А также помочь в определении тактики последующего медикаментозного и хирургического лечения больного, в том числе в необходимости назначения гиполипидемической терапии препаратами группы статинов.

На фоне трехмесячной терапии ловастатином (медостатином) в дозе 20–40 мг в сутки отмечено статистически достоверное уменьшение СРБ и гомоцистеина, параллельно улучшению клинического состояния и лабораторных показателей липидного обмена. Взаимосвязь этих изменений нуждается в дополнительном изучении.

Таким образом, у больных с нестабильной стенокардией на фоне терапии антиангинальными средствами в сочетании с медостатином, наряду с положительной динамикой лабораторных показателей липидного обмена, отмечается улучшение клинической картины: снижение частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, уменьшение длительности и частоты эпизодов болевой и безболевой ишемии по данным суточного ЭКГ мониторирования.

Сравнительная характеристика средних уровней СРБ и ГЦ

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач