Возможности нефропротекции при артериальной гипертонии

Елена Владимировна Ощепкова
Докт. мед. наук, профессор, зав. лабораторией профилактики артериальной гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

В последние годы отмечается прогрессивное увеличение числа больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) во всем мире. Так, в Японии регистрируется 180 тыс., а в США около 300 тыс. больных ХПН. Это создает экономические и социальные проблемы для здравоохранения и общества в целом. Во-первых, лечение этой категории больных является дорогостоящим, поскольку включает хронический гемодиализ или пересадку почки, вовторых, результаты лечения оставляют желать лучшего: продолжительность жизни больных ХПН на фоне применения гемодиализа составляет 5–10 лет, а значительная часть погибает быстро – в течение 2–3 лет.

ХПН – постепенно прогрессирующее заболевание, исходом которого является развитие терминальной почечной недостаточности (ТПН) – уремии. Для уремии характерным является следующий симптомокомплекс: олигурия, увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, нарушение баланса жидкости, электролитов и кислотно-щелочного равновесия, эндокринно-метаболические и нервномышечные нарушения, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (АГ, перикардит, сердечная недостаточность, аритмии сердца), легких (уремическое легкое), желудочно-кишечного тракта (анорексия, гастроэнтерит).

К развитию ХПН приводит ряд заболеваний. Данные об истинной заболеваемости ХПН и причинах ее развития трудно оценить, поскольку верификация диагноза в некоторых случаях может быть осуществлена только с помощью биопсии почки, которая далеко не всегда проводится и вообще может быть проведена. На рис. 1 представлен перечень заболеваний (по данным США, 1996), приводящих к ХПН. Наиболее частыми причинами ХПН являются артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД) и хронический гломерулонефрит.

Рис. 1. Заболевания, приводящие к ХПН

На сегодняшний день причины роста числа больных ХПН остаются невыясненными. Некоторые авторы считают, что это происходит за счет увеличения их относительного количества в силу уменьшения инсультов и инфарктов миокарда (но не в нашей стране). Однако большинство ученых сходится во мнении: имеет место абсолютное увеличение больных ХПН. Важную роль в развитии и прогрессировании ХПН играют факторы, связанные с образом жизни и окружающей средой, особенно верно это утверждение в отношении стран с экономическими проблемами. Среди таких факторов: низкий социально-экономический статус человека, отсутствие качественной медицинской помощи, плохое питание, курение, бесконтрольное использование анальгетиков и так называемых “уличных” лекарств, воздействие тяжелых металлов (свинца) и др.

По данным литературы преобладающее количество пациентов с ХПН составляют больные диабетической нефропатией (при СД I и II типов) и гипертоническим нефросклерозом. В 1934 г. Kimmelstiel и Wilson первыми описали очаговый и диффузный гломерулосклероз при СД. На фоне диабетической нефропатии в почках развиваются следующие патологические процессы: артериолосклероз, очаговый, а затем и диффузный гломерулосклероз, папиллярный некроз, повреждение канальцевого аппарата и хронический интерстициальный нефрит.

Среди факторов, способствующих поражению почек при СД II типа, различают следующие: длительное течение СД, а также неэффективный контроль глюкозы в крови. Кроме того, отмечено, что риск развития нефропатии выше у мужчин старше 50 лет, имеет значение и генетическая предрасположенность. Факторами, усугубляющими нефропатию, помимо неэффективного контроля глюкозы в крови и уровня АД, являются общие инфекции и инфекции мочевыводящих путей, значительные физические перегрузки, стрессовые ситуации, развитие сердечной недостаточности.

АГ – важнейший фактор риска поражения почек с последующим развитием нефроангиосклероза и ХПН. Ведущая патогенетическая роль в поражении почек при АГ принадлежит состоянию ренин_ангиотензиновой системы (РАС). Наблюдается повышение концентрации ангиотензина II(А II) – основного гормона РАС. Избыток А II запускает каскад патологических реакций в организме, и в частности в почках: возникает спазм приводящей артериолы, нарушается проницаемость мембраны клубочков, развивается внутриклубочковая гипертензия, активизируются пролиферативные процессы в мезангиуме, подавляется синтез оксида азота и других вазодилататорных гормонов и т.д. Развитию гиперфильтрации и внутриклубочковой гипертензии, наблюдающихся на начальных стадиях поражения почек как при АГ, так и при СД, особенно при их сочетании, отводится основная патогенетическая роль в развитии сначала очагового, а затем и диффузного гломерулосклероза.

Мембрана клубочков практически непроницаема для белков плазмы, лишь в незначительном количестве (до 20 мг в сутки) белок может содержаться в моче здоровых людей. На ранних стадиях нефропатии в моче появляется небольшое количество альбумина – стадия микроальбуминурии (МАУ), который определяется только специальными методами. Границами МАУ принято считать 30–300 мг/сут. Экскреция альбумина более 200–300 мг/сут расценивается как макроальбуминурия, т.е. привычная для врачей протеинурия. На этой стадии начинает повышаться креатинин в плазме крови, снижается клубочковая фильтрация – это уже более выраженное поражение почек, которое свидетельствует о необратимом повреждении мембраны клубочков. Частота МАУ при эссенциальной гипертонии колеблется от 23 до 37%, ее выраженность коррелирует с высотой АД.

По данным Г.Г. Арабидзе (1988), МАУ выявляется у 15% мужчин, страдающих гипертонической болезнью в возрасте до 40 лет. При СД очевидная нефропатия развивается через 5–8 лет после появления МАУ, а при АГ длительно существующая стойкая МАУ более чем в 50% случаев ассоциирована с развитием гломерулосклероза.

На сегодняшний день актуальными являются вопросы: как предотвратить или, по меньшей мере, отсрочить поражение почек при описанных выше заболеваниях, как замедлить темп прогрессирования поражения почек и переход в стадию ХПН? Нефропротективная роль ингибиторов АПФ (ИАПФ) была установлена еще в 80_е годы в эксперименте на разных моделях поражения почек. Было обнаружено, что эналаприл расширяет приводящие и отводящие артериолы клубочка, что способствует нормализации внутриклубочкового давления, уменьшению протеинурии и предупреждению развития гломерулосклероза. Принятое в те годы лечение гипертонии резерпином, гидралазином не влияло на расширение отводящей артериолы и, следовательно, не уменьшало гиперфильтрацию и не предупреждало развитие гломерулосклероза. В последующие годы в многочисленных клинических исследованиях был подтвержден нефропротективный эффект ИАПФ, причем не только за счет гипотензивного эффекта, но и вследствие специфического воздействия на почки, связанного с блокадой РАС. Согласно рекомендациям ВОЗ (1999), ВНОК (2001), ИАПФ признаны препаратами первого ряда для лечения диабетической нефропатии.

ИАПФ не единственная группа медикаментозных средств, обладающих нефропротективными свойствами. Бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (дигидропиридиновые и недигидропиридиновые производные) при условии эффективного контроля АД также улучшают функциональное состояние почек. Вместе с тем, продолжается поиск более совершенных методов лечения и профилактики поражения почек при АГ и СД, поскольку, к сожалению, не у всех больных наблюдается эффективная блокада РАС, и, как выяснилось, существует альтернативный путь активации РАС (химазный). Кроме того, у части больных имеет место плохая переносимость ИАПФ, проявляющаяся кашлем.

Появление в середине 90-х годов нового класса блокаторов рецепторов A II (БА II) открыло новые перспективы в лечении вторичного повреждения почек. Были проведены относительно небольшие клинические исследования, в которых на разных группах больных с АГ, СД I и II типов, а также с пересаженной почкой лечение лозартаном приводило к уменьшению МАУ.

В Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова было проведено рандомизированное исследование, целью которого было оценить влияние БА II – лозартана (Козаар, MSD) и его комбинации с низкой дозой диуретика – гидрохлортиазида – на функцию почек у 52 больных мужчин и женщин, страдающих ГБ (средний возраст 53 года) (С.Н. Толпыгина и др., 2001).

Функция почек оценивалась по уровню креатинина плазмы крови, скорости клубочковой фильтрации по пробе Реберга и суточной экскреции альбуминов с мочой, определяемой иммунотурбидиметрическим методом. При скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >120 мл/мин состояние расценивалось как гиперфильтрация, а при экскреции альбумина в пределах 30–300 мг/сут – как МАУ. После 3 нед “чистого фона” больным назначалось лечение лозартаном (Л) в дозе 50 мг/сут или амлодипином (А) – 5 мг/сут. Для сравнения с лозартаном был выбран антагонист кальция III поколения с целью изучения специфического влияния на почки, связанного с блокадой РАС.

При недостаточном гипотензивном эффекте на монотерапии к Л добавлялся гидрохлортиазид (12,5 мг/сут), а у больных, лечившихся А, его доза увеличивалась до 10 мг/сут. Длительность периода “эффективной” терапии (после подбора дозы) составляла 24 нед. Исходно группы больных, которым в последующем проводилось лечение Л или А, не различались по основным клиническим характеристикам, включая уровень АД и МАУ.

МАУ была выявлена у всех больных и варьировала от 30,1 до 175,2 мг/сут, СКФ – от 64,6 до 316,5 мл/мин, а у 44% больных выявлена гиперфильтрация. Выраженность МАУ нарастала с увеличением тяжести ГБ от 74 ± 7 мг/сут при I степени до 140 ± 9 мг/сут при III степени ГБ. МАУ прямо коррелировала с уровнями систолического (САД), диастолического АД (ДАД), нагрузкой давлением и ночной вариабельностью ДАД.

У 17 больных гипотензивный эффект был достигнут на 50 мг Л, по данным СМАД наблюдалось равномерное снижение АД в дневные и ночные часы, включая и раннее утро.

Присоединение к терапии диуретика у 17 больных с недостаточным эффектом на фоне приема Л привело к дополнительному снижению АД (рис. 2).

Таким образом, длительное использование монотерапии Л и его комбинации с малой дозой диуретика обеспечивало равномерный гипотензивый эффект в течение 24 ч и оказывало многоплановое корректирующее влияние на суточный профиль АД: снижение САД, ДАД, пульсового АД (рис. 2). Лечение А в дозе 5–10 мг/сут оказывало сходный гипотензивный эффект у больных ГБ. Применение двух медикаментозных подходов оказывало различное влияние на функцию почек. При лечении Л и комбинацией Л с диуретиком наблюдалось двукратное уменьшение МАУ (рис. 3), при этом у 42% больных отмечалась нормализация анализов мочи, улучшилось функциональное состояние почек по показателю СКФ.

У больных с исходно сниженной СКФ наблюдалось ее увеличение, а в случае исходной гиперфильтрации – ее снижение. На фоне лечения А также уменьшилась МАУ (рис. 3), однако в меньшей степени, а СКФ и реабсорбция значимо не изменились. Таким образом, на фоне лечения больных ГБ лозартаном и его комбинацией с диуретиком имеет место нефропротективное действие, что проявляется уменьшением МАУ более чем в 2 раза и благоприятным воздействием на СКФ.

Для установления влияния на динамику МАУ и СКФ в процессе лечения таких факторов, как гипотензивный эффект и тип терапии, был проведен корреляционный анализ по Спирману, который выявил тесную зависимость положительной динамики МАУ от ее исходного уровня, уменьшения прессорной нагрузки, т.е. гипотензивного эффекта (преимущественно ночью), и от типа терапии. При этом выявлено преимущество лечения с использованием лозартана. Полученные данные свидетельствуют о том, что помимо антигипертензивного действия длительная терапия лозартаном положительно влияет и на функцию почек, что подтверждает самостоятельную значимость блокады активности РАС при необходимости достижения нефропротективного эффекта.

Эффективность того или иного вида лечения оценивается по конечным клиническим точкам: инфаркт миокарда, инсульт, развитие сердечной недостаточности и др., т.е.

принимаются во внимание те осложнения АГ, которые должны быть предотвращены в процессе лечения. Помимо этого отмечают и так называемые “суррогатные” точки, к которым, в частности, относят гипертрофию левого желудочка, МАУ, атеросклероз брахиоцефальных артерий и др. Эти точки относятся к факторам, определяющим прогрессирование АГ, а уменьшение их выраженности предполагает улучшение течения заболевания.

В настоящее время данные крупных длительных контролируемых исследований, изучающих влияние ИАПФ на развитие конечной точки (ТПН) у больных с сочетанием АГ и СД II типа, отсутствуют. Имеются лишь данные, относящиеся к СД I типа. Данные проведенных к настоящему времени исследований представлены в таблице.

Рис. 2. Динамика суточного профиля АД на фоне 4 и 24 нед терапии лозартаном и его комбинации с гидрохлортиазидом (ГХТ).

Рис. 3. Динамика МАУ после 24_недельной терапии у больных ГБ.

Исследования по нефропротективным эффектам ингибиторов АПФ при СД II типа (наблюдение >1 года)

Видно, что исследования проведены на небольших группах пациентов, и положительная динамика проявлялась только в уменьшении выраженности протеинурии и увеличении СКФ. В ис следовании REIN (Ramipril efficacy in nephropathy) наблюдалось снижение риска развития ТПН, однако количество больных с СД II типа составляло только 8%. В работе MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation) как у больных, лечившихся рамиприлом, так и у пациентов, получавших плацебо, частота подключения гемодиализа была одинаковой.

Определенные перспективы с точки зрения нефропротекции у этой категории больных открываются благодаря полученным результатам недавно закончившегося крупного многоцентрового плацебоконтролируемого исследования по оценке нефропротективных свойств лозартана – RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Lozartan).

Важно подчеркнуть, что до проведения исследования RENAAL не было известно, обусловлены ли благоприятные эффекты на почки ИАПФ усилением действия брадикинина или же блокадой синтеза AII.

Основная цель исследования состояла в изучении нефропротективных свойств длительного лечения лозартаном с оценкой именно конечных точек: двукратного увеличения креатинина в крови, развития ТПН, определявшейся как потребность в гемодиализе, пересадке почки или смертельный исход у больных с СД II типа, осложненным нефропатией.

Дополнительная цель состояла в оценке лозартана с точки зрения способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения: инфаркт миокарда (ИМ), инсульт (И).

Лечение проводилось 1513 больным в 250 медицинских центрах 28 стран. После контрольного периода продолжительностью 6 нед, в течение которого проводилась обычная антигипертензивная терапия (АГТ), за исключением ИАПФ и блокаторов рецепторов А II, рандомизированным группам больных назначался лозартан в дозе 50 мг/сут или плацебо. При необходимости доза лозартана увеличивалась до 100 мг/сут. Следует подчеркнуть, что 93% пациентов в обеих группах продолжала проводиться базовая АГТ, включавшая антагонисты кальция (61–64%) (преимущественно дигидропиридиновые производные), диуретики, бета-блокаторы или препараты центрального действия. Цель АГТ состояла в достижении целевого АД <140/90 мм рт. ст. Средний период наблюдения составил 3,4 года. Критериями включения больных в исследование были: возраст 31–70 лет, наличие СД II типа, протеинурия более 300 мг/л и уровень креатинина в крови в пределах 1,3–3,0 мг/дл. Критериями исключения были: СД I типа, недиабетическое поражение почек, недавно перенесенный ИМ, операция аортокоронарного шунтирования, инсульт, транслюминальная ангиопластика, сердечная недостаточность в анамнезе и декомпенсированный СД. Таким образом, в исследование были включены больные с компенсированным СД II типа, АГ и выраженной нефопатией.

В результате исследования было установлено, что в группе больных, в качестве базовой АГТ принимавших лозартан, риск двукратного повышения креатинина крови уменьшился на 25%, а риск развития ТПН – на 28% в сравнении с больными, лечившимися обычной АГТ (рис. 4). Причем после коррекции уровней АД, достигнутых к концу лечения, эта закономерность сохранялась. Одновременно наблюдалось уменьшение протеинурии. Эти результаты свидетельствуют о том, что длительное лечение лозартаном оказывает выраженный нефропротективный эффект, не зависящий от гипотензивного действия, выражающийся в способности замедлять темп прогрессирования нефропатии и удлинять время наступления ТПН у больных с СД II типа и АГ, осложненных нефропатией. Интересными оказались также результаты влияния лозартана на вторичные конечные точки: был отмечен статистически значимый положительный эффект лечения лозартаном в отношении снижения риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (на 32%), что подтверждает участие повышенной активности РАС в генезе сердечной недостаточности. Подытоживая вышеизложенное, можно заключить, что, согласно полученным убедительным данным, блокатор рецепторов А II лозартан может существенно улучшать течение нефропатии у больных СД II типа и АГ.

Рис. 4. Главные конечные точки исследования RENAAL