Взаимоотношения между показателями свертывающей, фибринолитической и кининовой системами крови и ингибиторы ккс в коррекции реперфузионных повреждений при остром инфаркте миокарда

А.А.Коротков1, Д.Р.Сагарадзе1, Т.Д.Тавхелидзе1,
А.П.Кочламазашвили1, А.А.Короткова2, Г.В.Апакидзе1
Институт Терапии МЗ Грузии. Тбилиси1,
Городская поликлиника № 131 ЗАО г.Москвы2

Interrelations between showings of blood coagulation, fibrinolytic and kinin systems and inhibitors of KKS in correction of re-perfusual damage during acute myocardial infarction

A.A. Korotkov, D.R. Sagaradze, T.D.Tavkhelidze, L.V.Kochlamazashvili, A.A.Korotkova, G.B.Apakidze
Institute of Internal Diseases of Georgian Ministry of Health
City polyclinic # 131, ZAO, Moscow

В статье на материале 104 больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) впервые в полном объеме, в отличие от использования лишь некоторых фрагментов, опубликованных в материалах Всемирных и Европейских конгрессов кардиологов и по внутренней медицине, излагаются изменения показателей свертывающей, фибринолитической и калликреин-кининовой систем (ККС) крови при тромболити-ческой терапии (ТЛТ) на фоне ингибитора протеаз (ИП) контрикала в комбинации с гепарином (КГ) в сравнении с таковыми при изолированном раннем и позднем тромболизисе (Т). При этом отмечена важность ранней инфузии ингибиторов ККС, способствующих подавлению активности свертывающей и кинниновой систем, предотвращающих возникновение реперфузионных повреждений (РП) и облегчающих лизис тромба. Возникновение при раннем изолированном Т РП обусловлено взаимоактивирующей связью фибринолитической и кининовой систем крови с увеличением в момент Т патологической активации ККС и проницаемости сосудистой стенки под влиянием высокой фибринолитической активности. В условиях избыточного кининообразования происходит сопряженная активация свертывающей и кининовой систем крови с последующими грубыми нарушениями в системе гемостаза. Сравнительная оценка ТЛТ на фоне ингибиторов ККС с изолированным ранним Т способствовала выяснению истинных механизмов РП и способов их предупреждения. Повышение эффективности ТЛТ на фоне КГ может быть достигнуто сопутствующей коронарной ангиопластикой (КАП) с устранением резидуального стеноза.

Для жителей сельской местности и небольших городов усовершенствованный предварительным введением ингибиторов ККС системный Т надолго останется методом выбора. Резидуальный стеноз может быть устранен в «холодном» постинфарктном периоде в кардио-хирургической клинике.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, ингибиторы ККС, тромболитическая терапия, реперфузионные повреждения, внутрикоронарный тромболизис, коронарная ангиопластика, стентирование

Abstract: In the article in 104 patients with acute myocardial infarction (AMI) for the first time in the whole volume, as distinct from use of few fragments, published in materials of World and European Congresses of cardiologists and on Internal medicine, are presented the showings of blood coagulation, fibrinolytic and kallecrein-kinin systems (KKS) under thrombolytic therapy (TLT) on the background of proteases inhibitors (PI) – contrical in combination with heparin (CH) in comparison with the same under transient early and late thrombolysis (T). Was noted the importance of early KKS inhibitors infusion, favoring the suppression of coagulation and kinin systems activity which presents the development of re-perfusual disorders (RD) and relieves the thromb lysis. The development of RD with isolated early T is caused by mutual activating relation of fibrinolytic and kinin blood systems with increased in the moment of pathological activation KKS and permeability of vessels walls under the influence of high fibrinolytic activity. Under conditions of surplus kinin formation is going on the attended activation of blood coagulation and kinin system with following flagrant breaches in homeostasis system. The comparative appraisal of TLT on the KKS inhibitors background with isolated early T assists the discovery of
veritable mechanisms of RD and methods of their prevention. The increase of TLT activity on the CH background may be reached due to concomitant coronary angioplastics (CAP) with elimination of residual stenosis. For rural population and population of small towns the systemic T improved by preliminary introduction of KKS inhibitors for a long time will still be a method of choice. The residual stenosis may be eliminated in the "cold" post-infarctional period in cardiac-surgery departments.

Key words: acute myocardial infarction, KKS inhibitors, thrombolytic therapy, re-perfusual damage, intercoronary thrombolysis, coronary angiopolastics

_______________________________________________________________________________________

До недавнего времени ТЛТ больных ОИМ считалась методом выбора. Однако реперфузионные осложнения в виде геморрагических инсультов и фибринолитических кровотечений, реперфузионные внутримиокардиальные геморрагии (РПВГ) и невозможность их избежать даже при проведении раннего Т вынудили искать другие пути в достижении эффективного восстановления кровоснабжения очага ишемического повреждения (ОИП). Так, определенным препятствием в получении желаемых результатов оказалось проведение внутрикоронарного Т с предшествующей коронаро- и вентрикулографией, на осуществление которых требовалась дополнительная трата времени, приводящая к еще более выраженным необратимым микроциркуляторным нарушениям, РП и, как следствие, к позднему неэффективному Т. Поэтому на смену внутрикоронарного Т пришла ранняя системная ТЛТ уже на догоспитальном этапе (ДГЭ), но и она не могла удовлетворить полностью в связи с возникающими РПВГ и невозможностью устранить резидуальный стеноз. Возвращение к внутрикоронарному Т было вызвано не только безуспешностью предотвращения РПВГ при раннем системном Т, но и активной разработкой и внедрением в клиническую практику КАП. Так вскоре сначала эндоваскулярная процедура при хронической ишемической болезни сердца (ХИБС) превратилась в дополнительный способ реканализации коронарной артерии (КА) при ОИМ, а в дальнейшем и в основной способ ликвидации сужения КА. Относительно новые процедуры в виде чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и коронарного стентирования (КС) за короткий период стали чуть ли не альтернативным способом восстановления проходимости инфаркт-связанной КА при инфаркте миокарда (ИМ).

Увлечение ангиопластикой, и не без оснований, стало столь значительным, что при ее использовании в острейшей стадии ИМ дополнительно затраченное время уже не являлось препятствием для проведения ТЛТ, коронаро-, вентрикулографии и самой ангиопластики.

В предшествующих, почти одновременно с клиническими, экспериментальных исследованиях на модели реперфузии острой 2-4 часовой ишемии миокарда при гистоморфологическом исследовании в ОИП обнаружено разобщение миокардиальных волокон, экстравазация форменных элементов крови, отек миокардиальной стромы и следы гликогена. Электронномикроскопически: просветление матрикса и деструкция крист, увеличение саркоплазматического ретикулума. Вместе с тем, отсутствие экстравазатов при реваскуляризации на фоне КГ, значительное увеличение гликогена, некоторое набухание митохондрий и небольшое увеличение саркоплазматической сети свидетельствовало о высокой эффективности ингибиторов ККС в сохранении структуры и функции ОИМ, предотвращении значительных микроциркуляторных и реперфузионных повреждений /1,2,3,4,5/. Об увеличении гемодинамической и сократительной функции ОИМ можно было судить по возрастанию сердечного выброса и увеличению Ind.Veragut’a. Приведенные выше данные экспериментальных исследований являются важным и убедительным подтверждением эффективности предварительной инфузии КГ у больных ОИМ в предотвращении микроциркуляторных и реперфузионных повреждений.

Внедрение в клинике, в частности на ДГЭ, ингибиторов ККС было, безусловно, успешным по сравнению с традиционной терапией /6,7,8,9,10/, но это было первым этапом в использовании КГ.Вторым этапом в разработке более полноценного способа лечения ИМ была клиническая апробация и внедрение Т на фоне ингибиторов ККС, когда к улучшенному ретроградному кровотоку присоединилось антеградное снабжение кровью в условиях максимального предотвращения микроциркуляторных и реперфузионных повреждений. Результаты исследований были защищены авторскими свидетельствами, выданными Госкомитетом СССР по делам изобретений и открытий на способы лечения ОИМ по тромболитической терапии /11/ и хирургической реваскуляризации /12,13/.

Предотвращение обширных реперфузионных геморрагий удалось обнаружить на модели реперфузии ОИМ при инфузии ингибиторов ККС, способствующих подавлению патологической активации ККС и уменьшения проницаемости сосудистой стенки /2,12,35/.

Обосновывая предварительное использование ингибиторов ККС, нельзя не упомянуть о том, что такие осложнения, как фибринолитические кровотечения устраняются применением ингибиторов протеаз /14-16/. И, казалось бы, в этой связи применение при Т контрикала не показано. Однако, контрикал обладает амбивалентностью. Так, с одной стороны он снижает фибринолитическую активность, а с другой – в результате выраженного ингибирования взаимодействия поверхностных факторов и факторов контакта под его влиянием может возникнуть даже гипокоагуляция /17/.

Целью настоящего исследования является оценка эффективности ТЛТ в условиях предварительной ранней инфузии ингибиторов кининовой системы в сравнении с изолированным Т в результате изучения взаимоотношения показателей свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови, а также способов восстановления кровоснабжения зоны ишемического повреждения у больных в острой стадии инфаркта миокарда (ИМ).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 104 больных с острым крупно-очаговым ИМ в возрасте 34-67 лет (в среднем 58,6 лет). Первую (основную) группу составили 23 больных, которым в первые 2 часа острой ишемии миокарда струйно вводили 10 тыс.Ед. гепарина с последующей в течение 5 минут инфузией 50 тыс.АТр Ед. контрикала. ТЛТ (стрептаза 1000000 М.Е.) осуществлялась в стационаре спустя 1-1,5 часа после введения контрикала – времени, необходимого для уменьшения ингибирующего воздействия препарата на повышение фибринолитической активности. Во второй группе (n=21) с ранним изолированным Т инфузия стрептазы проводилась не позднее 2-2,5 часов, т.е. с некоторым преимущественным для изолированной ТЛТ. В третьей группе (n=21) изолированный поздний Т начинался в более поздние сроки (3-6 часов).

Четвертую (контрольную) группу (n=40) составили больные, которым проводилась традиционная терапия с использованием нитратов, анальгетиков, антиагрегантов, b-адреноблокаторов и метаболических препаратов, как и в трех предшествующих группах. В таблицах для сравнения с патологической группой приводятся нормальные значения показателей свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови у 44 здоровых лиц, не включенных в общее число обследованных больных. Через 6 часов после окончания Т проводили гепаринизацию в течение 5-7 дней в суточной дозе 20-25 тыс. Ед. Для оценки состояния свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови использовали:

Trombin time sec. – тромбиновое время – Биггс и Маэфарлайн (1962)
APTTsec – Активированное частичное тромбопластиновое время
PRI% - индекс резерва плазминогена – З.С.Баркаган (1975)
FDP mg% - продукты деградации фибриногена; Алингтон (1971)
АТ-Ш% - антитромбин Хансен, Лайлигер, 1970 в модификации К.М.Бицевского
Fibrinogen (g/l) – Р.А.Рутберг (1961)
XII F.L.- XII Factor Lisis - Слабожанкина Н.К. и Федорова З.Д. (1973).
Prekallikrein I/ml – Прекалликреин Т.С.Пасхина, А.В.Крымская (1977)

Kallikrein I/ml – калликреин. Все вышеприведенные методики описаны в монографии З.С.Баркагана, 1976 (18). Статистическая обработка полученных данных проведена по общепринятым методам вариационной статистики с использованием критериев Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При исследовании свертывающей и фибринолитической систем крови у больных 1 группы (табл. 1 – см. Приложение) обращают внимание близкие к нормальным значениям исходные показатели тромбинового времени, АРТТ, АТ Ш%, фибриногена и PRI%. Умеренное увеличение FDP можно расценить как следствие некоторой компенсаторной активации фибринолиза, проявляющейся в первые 2-3 часа острой ишемии миокарда. Идентичные исходные данные и у больных 2-ой группы за исключением несколько большего, чем в первой содержания фибриногена (табл. 2).

Вместе с тем у больных 3 группы с поздним Т некоторое укорочение ТТ и АРТТ, уменьшение АТ-Ш% и PRI%, наконец, значительное увеличение цифровых значений ХП-F.L. свидетельствуют об исходном состоянии гиперкоагуляции (табл. 3). Исходные показатели больных 4-ой группы характеризуются активацией свертывающей системы и резким подавлением фибринолитической активности (табл. 4). После введения больным 1-ой группы КГ выявлено резкое по отношению к исходному уровню увеличение ТТ и АРТТ, свидетельствующее о значительном подавлении активности свертывающей системы. Показатели фибринолитической активности существенно не изменились. Через 1 час после последующего Т отмечается повышение фибринолитической активности, проявляющееся в приближении ХП F.L. к верхней границе нормы после инфузии стрептазы, а также заметное, хотя и менее выраженное укорочение ХП-F.L. при введении стрептодеказы. Кроме того, выявлено увеличение FDP после введения стрептазы и идентичная, но менее отчетливая динамика после инфузии стрептодеказы. Наконец, зарегистрировано уменьшение PRI%. Через сутки, при сохранении угнетенными показа-телей свертывающей системы, отмечается позитивная динамика PRI% и установление нормального уровня ХП-F.L. после инфузии стрептазы. Идентичная направленность наблюдается и при лечении стрептодеказой. ТT и АРТТ достигли нормальных значений на 5 сутки после введения КГ и последующего Т и оставались таковыми до выписки больных из стационара. Также на 5 сутки приблизился к норме PRI%. При раннем изолированном Т стрептазой (табл. 2) уже через 1 час после введения препарата зарегистрировано почти максимальное уменьшение ХП-F.L. при умеренном возрастании TТ и АРТТ, резкое увеличение FDP и уменьшение фибриногена и PRI%, свидетельствующих о значительном повышении фибринолитической активности. Еще спустя 3 часа отмечается некоторое понижение ТТ и АРТТ, дальнейшее уменьшение PRI% и ХП-F.L.. Через сутки продолжается позитивная динамика показателей фибринолитической активности и приближение к нормальным значениям показателей свертываемости. На 5 сутки параметры фибринолитической системы в норме при незначительном укорочении ТТ и АРТТ. При введении стрептазы в более поздние сроки (табл. 3) через 1 час после инфузии препаратов выявлено незначительное статистически недостоверное улучшение показателей свертывающей системы. В отличие от раннего Т отсутствует существенное повышение фибринолитической активности, что выражается в сохранении высоких цифр ХП F.L. и снижении PRI%. Спустя 1 и 5 суток после начала Т свертывающая и фибринолитическая системы остаются почти неизмененными и если ТТ и АРТТ несколько превышают нормальные значения, то фибринолитическая активность в крови остается низкая. При позднем Т, в силу значительного уменьшения в крови резервов плазминогена (PRI% не наблюдается преимущества стрептазы, обладающей более высокой фибринолитической активностью над стрептодеказой. Наконец, АТ Ш у больных 1 и 2 групп, находящихся в первые 2-3 часа острой ишемии миокарда в нормальных пределах, после инфузии тромболитиков несколько снижается, однако к концу суток начинает восстанавливаться. Низкий исходный уровень АТ Ш в 3 и 4 группах, являющихся отражением процессов гемокоагуляции и развития ДВС синдрома, повышается после проводимого лечения с использованием препаратов, улучшающих гемодинамическую функцию и реологические свойства крови /5,35,43/.
Выбору альтернативного способа Т может способствовать количественная оценка динамики основных параметров свертывающей (ТТ и АРТТ) и фибринолитической (ХП F.L.) систем крови у больных 1 и 2 групп. Так, ранняя инфузия КГ обусловливала максимальное увеличение ТТ и АРТТ соответственно в 12.5 и почти в 3 раза у больных, которым затем вводилась стрептаза и в 9 и 2,6 раза среди больных с последующим Т стрептодеказой. После инфузии стрептазы ТТ и АРТТ имели тенденцию к дальнейшему увеличению по отношению к исходному уровню в 13,5 и 3 раза, а стрептодеказы – в 9.6 и 2.8 раза соответственно. Вместе с тем, ХП F.L. укорачивался при Т стрептазой почти в 3 раза и стрептодеказы на 24,6%. При изолированном раннем Т стрептазой ТТ и АРТТ увеличивались лишь на 58 и 43%, а стрептодеказой – на 53,6 и 43% соответственно. ХП F.L. после введения стрептазы уменьшался немногим более, чем в 4 раза и стрептодеказы на 26%. Таким образом, преимущество Т на фоне ингибиторов ККС состоит в резком под влиянием КГ угнетении основных параметров свертывающей системы, препятствующей быстрой организации тромба и облегчающей его эффективный лизис, при сохранении достаточно высокой фибринолитической активности (уменьшение ХП F.L. в 3 раза после инфузии стрептазы). Это находится в соответствии с оптимальной клинической картиной течения заболевания у больных 1 группы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Давая в обсуждении полученных результатов оценку взаимоотношения показателей свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови, мы не могли не сослаться на наши предшествующие клинико-экспериментальные исследования, а также зарубежных авторов. Так, более благоприятное клиническое течение ИМ у больных 1 группы и меньшее количество постинфарктных осложнений объясняется сохранением ретроградного и восстановлением антеградного кровоснабжения инфарктной зоны в условиях предотвращения или резкого уменьшению проницаемости сосудистой стенки вследствие подавления патологической активности ККС и уменьшения реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий /11,4,10,44/. Подтверждением такой концепции является уменьшение и исчезновение застойных явлений в легких и других признаков сердечной недостаточности при раннем использовании ингибиторов ККС у больных в острейшей стадии ИМ в сочетании с традиционной терапией. О позитивном лечении ингибиторами ККС, выражающемся в сохранении активного капиллярного русла и увеличении ретроградного кровоснабжения, уменьшении проницаемости сосудистой стенки, отечности миокарда и инфарцирования сердечной мышцы при их ранней инфузии свидетельствуют и данные других авторов /19,20/. Высокий антиангинальный эффект у больных 1 группы обусловлен не только улучшением ретроградного кровотока под влиянием КГ, уменьшением отека миокардиальной стромы, но и непосредственным воздействием на болевые рецепторы ИП /20-22/.

Снижение частоты нарушений ритма сердца у больных 1 группы мы связываем с наиболее ранним введением ингибиторов ККС и уменьшением проницаемости сосудистой стенки. Отчетливые антиаритмический эффект этих препаратов зарегистрирован и другими авторами /26,33-35/. Вместе с тем, у больных 2 и 3 групп, наряду с исчезновением в части случаев нарушений ритма, появление новых экстрасистол непосредственно при проведении Т свидетельство восстановления кровотока в окклюзированной коронарной артерии и выхождения плазмы и форменных элементов крови в миокард, отека стромы и повреждения кардиомиоцитов. С синдромом реперфузии при изолированном Т связаны не только нарушения ритма сердца, но и поддержание, а в ряде случаев нарастание под влиянием активации ККС явлений сердечной недостаточности, вплоть до развития кардиогенного шока /20,23,24-26,44/.

Необходимость раннего Т диктуется и тем, что эффективность восстановления кровоснабжения инфарктной зоны снижается в связи с увеличением с течением времени размеров тромба, полимеризацией фибрина тромба, его ретракцией и уменьшением содержания в нем плазминогена /27/. Поэтому наряду со своевременной ТЛТ представляется целесообразным столь же раннее использование средств, подавляющих активность свертывающей системы крови. Так, при оценке эффективности ТЛТ на основе анализа показателей свертывающей и фибринолитической систем крови у больных 1 группы обращает внимание значительное подавление активности свертывающей системы после введения КГ (табл. 1). Это препятствует быстрой организации тромба, ускоряет его лизис и, тем самым, способствует успешному растворению тромба, даже при умеренной фибринолитической активности такого тромболитика, как стрептодеказа. Вот почему клиническое течение заболевания у больных 1 группы, леченных стрептодеказой, мало чем отличалось от такового при введении стрептазы. Это позволило при оценке клинических характеристик объединить больных, леченных стрептазой и стрептодеказой, в одну группу, избежав тем самым многогруппности. Таким образом, ранним введением КГ не только блокируется возникновение реперфузионных геморрагий, но и облегчается растворение тромба.

В свете проведения эффективной ТЛТ на фоне ингибиторов ККС следует остановится на том, что в условиях избыточного кининообразования в острейшей стадии ИМ происходит сопряженная активация свертывающей и кининовой систем крови, с последующим грубым нарушением в системе гемостаза. Калликреин является ответственным за образование активированного фактора Хагемана, запускающего механизм свертывания крови. Следовательно, использование ингибиторов ККС при острой ишемии миокарда является патогенетически обоснованным. В наших исследованиях при определении некоторых показателей ККС у больных острым ИМ (табл. 5 ) было выявлено статистически достоверное увеличение по сравнению с нормой калликреина (P