Замедление атеросклеротического процесса на фоне применения антагониста кальция третьего поколения – лацидипина

Подготовлено на основании следующих материалов:

Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M. et al. The calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized double-blind long-term trial.

Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония и атеросклероз: основные результаты исследования ELSA // Сердце. 2002. № 3. C. 1–6.

Большинство осложнений сердечно_сосудистых заболеваний, обусловленных артериальной гипертонией (АГ), тесно взаимосвязано с атеросклерозом (АС). Эта взаимосвязь подтверждена как на экспериментальном, так и на клиническом уровне.

Атеросклеротические процессы начинаются во второй декаде жизни, неуклонно прогрессируют с возрастом, но, тем не менее, долгое время остаются бессимптомными. В этой связи крайне важно расценивать АС как один из основных факторов риска и проводить его профилактику и лечение на максимально ранних стадиях. В качестве скринингового, доступного и относительно недорогого метода для выявления ранних атеросклеротических изменений артериальной стенки Американской кардиологической ассоциацией рекомендован метод ультразвукового исследования (УЗИ) сонных артерий. Эта неинвазивная методика позволяет оценить структуру стенки и состояние просвета сосуда, а также определить толщину слоя “интима–медиа”. Данный метод характеризуется высокой точностью измерений.

Рекомендация исследования именно толщины слоя “интима–медиа” сонных артерий для ранней оценки АС базируется на данных многочисленных исследований, свидетельствующих о взаимосвязи этого показателя с риском развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно отчетливой при наличии АГ.

Сонные артерии являются своеобразным “окном”, позволяющим увидеть ранние проявления АС и как можно раньше начать соответствующую терапию.

В ряде экспериментальных работ было отмечено антиатеросклеротическое действие некоторых гипотензивных препаратов, не связанное с эффектом снижения АД. Лацидипин – представитель третьего поколения препаратов из класса антагонистов кальция. Его особенностями являются высокая липофильность и глубокое взаимодействие с клеточной мембраной, а также независимость тканевых эффектов лацидипина от концентрации. Именно эти факторы считаются ведущими в механизме антиатеросклеротического действия.

Практически все процессы образования АС_бляшки являются кальцийзависимыми. Экспериментальные данные свидетельствуют о способности лацидипина положительно влиять на эндотелий, тормозить образование молекул адгезии, пролиферацию гладкомышечных клеток и агрегацию тромбоцитов. Важным свойством лацидипина является более выраженная по сравнению с другими антагонистами кальция способность тормозить перекисное окисление липопротеидов низкой плотности (ЛНП), т.е. воздействовать на один из ранних этапов образования бляшки.

Для подтверждения данных, полученных в эксперименте, независимыми экспертами было инициировано Европейское исследование влияния лацидипина на атеросклероз (European Lacidipine Study on Atherosclerosis, ELSA).

Организация исследования и группы наблюдения

Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование ELSA было начато в 1994 г. в 23 центрах 7 европейских стран (Италии, Швеции, Германии, Великобритании, Испании, Франции, Греции) и завершено в 1999 г.

В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 45–75 лет со следующими показателями АД в положении сидя: диастолическое АД 95–115 мм рт. ст., систолическое АД 150–210 мм рт. ст. При УЗИ сонных артерий у этих пациентов слой “интима–медиа” хорошо визуализировался.

После вводного периода плацебо продолжительностью 1 мес пациенты были рандомизированы для получения лацидипина 4–6 мг однократно в сутки или атенолола 50–100 мг однократно в сутки. По окончании периода титрования к терапии при необходимости добавлялся гидрохлортиазид в индивидуально подобранной дозе.

Основной целью исследования ELSA было сравнение толщины “интима–медиа” сонной артерии на фоне 4-летней терапии лацидипином или атенололом у больных АГ с исходно нормальными и/или измененными сонными артериями. Вторичная цель включала оценку прогрессирования/регресса ранее существовавших бляшек, а также частоты сердечно_сосудистых осложнений и динамики АД.

Результаты

В исследование было включено 2334 пациента. Закончили исследование 1519 пациентов. “Типичный” больной, который был включен в исследование, – это пациент в возрасте 50–60 лет с уровнем АД несколько выше 160/100 мм рт. ст. и незначительно повышенным уровнем холестерина в сыворотке. В целом пациенты, включенные в исследование, представляли собой группу с неосложненной АГ и преимущественно низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Частота применения комбинированной терапии в исследовании была невысока. В группе атенолола монотерапию получали 67,5% пациентов, в группе лацидипина – 65,6%. Нормальное состояние сонных артерий наблюдалось лишь у 1% больных, включенных в исследование, у остальных диагностировалось наличие атеросклеротических бляшек разной степени выраженности.

Лечение лацидипином сопровождалось достоверно более выраженным по сравнению с атенололом уменьшением толщины “интима–медиа” как на уровне бифуркации, так и общей сонной артерии. На фоне лечения лацидипином по сравнению с атенололом увеличение числа АС-бляшек у пациентов было на 18% меньше, а количество пациентов, у которых количество бляшек уменьшилось, было на 31% больше.

На фоне лечения лацидипином и атенололом отмечена сопоставимая степень снижения систолического и диастолического АД.

Прием атенолола сопровождался ожидаемым урежением частоты сердечных сокращений (ЧСС). На фоне применения лацидипина ЧСС практически не изменилась.

При анализе динамики основных лабораторных параметров достоверные различия в динамике между двумя режимами лечения были выявлены только в отношении холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов. Однако изменения показателей по сравнению с исходными были незначительными и не влияли на динамику толщины “интима–медиа”.

Анализ частоты смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений являлся вторичной целью исследования ELSA. Притом что популяцию наблюдения составили пациенты с невысоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, их частота достоверно не различалась на фоне лечения лацидипином и атенололом. Однако при использовании лацидипина имела место тенденция к меньшей частоте развития инсультов, сердечно-сосудистых осложнений, в том числе смертельных, но большая частота госпитализации по поводу стенокардии.

Заключение

Исследование ELSA явилось крупнейшим исследованием влияния антигипертензивных препаратов на изменение толщины “интима–медиа” у больных с АГ. Отличительной особенностью этого исследования стало не только большое количество включенных пациентов (что обеспечило высокую достоверность полученных результатов), но и тщательное проведение УЗИ сонных артерий.

Лацидипин продемонстрировал большую эффективность по сравнению с атенололом в отношении прогрессирования толщины “интима–медиа” сонных артерий. Более выраженный эффект лацидипина в области бифуркации сонных артерий – наиболее уязвимого места с точки зрения образования АС_бляшек – подтверждает предположение о том, что регресс толщины “интима–медиа” – это проявление именно антиатеросклеротических свойств лацидипина, а не следствие регресса гипертрофии сосудистой стенки в ответ на снижение АД.

Скорость прогрессирования толщины “интима–медиа” на фоне терапии лацидипином составила всего 0,009 мм/год и была на 40% ниже, чем на фоне лечения атенололом. Уменьшение темпа роста толщины слоя “интима–медиа” принципиально важно, так как с этим показателем связан высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Такие показатели утолщения слоя “интима–медиа” свидетельствуют о том, что при лечении лацидипином риск инфаркта миокарда или коронарной смерти был на 60% ниже, чем на фоне лечения атенололом, а снижение темпов прогрессирования толщины “интима–медиа” является значимым для клинической практики.

Сопоставимая антигипертензивная эффективность препаратов в отношении уровня АД и более выраженный эффект атенолола в отношении снижения среднесуточных показателей позволяют рассматривать антиатерогенный эффект лацидипина как эффект, не зависящий от снижения АД. Эти данные подтверждают результаты экспериментальных исследований, в которых было показано антиатеросклеротическое действие препарата в дозах меньших, чем гипотензивные.

Анализ частоты сердечно-сосудистых осложнений являлся вторичной целью исследования ELSA. Принимая во внимание средний возраст и профиль факторов риска в группе наблюдения, риск развития осложнений в течение 4-летнего периода наблюдения был низким. Полученные результаты подтвердили безопасность длительного применения современного пролонгированного антагониста кальция третьего поколения – лацидипина – и позволили наметить подходы к коррекции АС-процесса у пациентов, страдающих АГ.