Особенности антибактериальной терапии неспецифических анаэробных инфекций
Профессор М.Н. Зубков
ГКБ № 23 им. "Медсантруд", Москва
Анаэробные бактерии представляют собой разные группы микроорганизмов (рис. 1),
способных удовлетворять энергетические потребности при отсутствии кислорода (не
более 0,5% для строгих анаэробов и от 2 до 8% для умеренно облигатных анаэробов
[1]).
Рис. 1. Рабочая классификация клинически значимых анаэробов
Анаэробы формируют нормальную микрофлору человека и в отдельных локусах (прямая кишка, ротовая полость) превышают на несколько порядков число аэробных (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и др.) и факультативно анаэробных (семействоEnterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp. и др.) микроорганизмов (табл. 1). С практической точки зрения важно знать, какие группы анаэробов колонизируют разные участки тела, так как большинство анаэробных инфекций эндогенного происхождения и анаэробы распространяются из места своего обитания в прилежащие стерильные ткани, где развивается инфекционный процесс. Например, анаэробы группы Bacteroides fragilis колонизируют толстый кишечник и наиболее часто связаны с развитием интраабдоминальных инфекций. Prevotella spp., Porphiromonas spp. и Fusobacterium spp. обитают в верхнем отделе дыхательного тракта и поэтому чаще встречаются среди возбудителей плевролегочных инфекций. Actinomyces spp.колонизируют верхние дыхательные пути и ЖКТ, в связи с чем способны вызывать актиномикозы шейно-лицевой, торакальной и абдоминальной локализации.
Экзогенные анаэробные моноинфекции встречаются относительно редко и в основном связаны с клостридиями.
Клостридии. Газовая гангрена (мионекроз) является классической раневой анаэробной инфекцией, вызываемой гистотоксическими клостридиями. Среди них ведущую роль играет C. perfringens (80%), в меньшей степени C. novyi (40%), C. septicum (20%), далее следуют C. histolyticum и C. bifermentans [3]. Гемокультура выделяется у 15% больных [4]. При скальпированных ранах с вовлечением мышечной и других мягких тканей при участииC. perfringens возникает анаэробный целлюлит, также сопровождающийся газообразованием, но в отличие от мионекроза мышцы сохраняют жизнеспособность [5]. К развитию инфекции часто подключаются E. coli, Peptostreptococcus spp, Bacteroides spp. и другие бактерии. Неклостридиальный крепитирующий целлюлит отличается по клинике и более широким спектром ассоциаций возбудителей: Peptostreptococcus spp, Streptococcus spp., S. aureus, E. coli, Klebsiella spp, Proteus spp., Prevotella spp., Porphiromonas spp., группа Bacteroides fragilis. При обеих формах целлюлита в пораженных тканях скапливаются нерастворимые в воде водород и азот, что создает условия для реализации анаэробного пути метаболизма бактерий [6].
У больных с обструктивными или перфоративными повреждениями терминальных отделов подвздошной и толстой кишки клостридии (в первую очередь C. perfringens и C. septicum [7]) участвуют в развитии перитонита, интраабдоминального абсцесса, септицемии. Бактериемия, обусловленная C. septicum, наблюдается у 70-85% больных с карциномой толстой кишки, лейкемией или лимфомой [7]. C. perfringens выделяется из вагины у 1-9% здоровых беременных и небеременных женщин, поэтому возможно возникновение инфекции, чаще после криминального аборта [8]. Токсигенные штаммы C. difficile, колонизирующие толстый кишечник, вызывают псевдомембранозный колит, который лечится приемом внутрь метронидазола или ванкомицина.
Бензилпенициллин остается препаратом выбора при клостридиальной инфекции. Редко возникающая к нему резистентность у C. perfringens связана с модификацией ПСБ 1 (пенициллинсвязывающий белок) [9]. Резистентность заметно выше у C. ramnosum, C. clostridiforme, C. butiricum, продуцирующих индуцибельные b-лактамазы [10]. Высокоактивны и другие b-лактамы: пиперациллин, ампициллин/сульбактам, имипенем; из препаратов других групп - метронидазол, хлорамфеникол.
Неспороносные грамположительные анаэробы очень чувствительны к действию кислорода даже при использовании транспортных сред и в отличие от других анаэробов при посеве растут более 48 ч, в связи с чем, их значение в патологии часто недооценивается. Среди палочковидных бактерий актиномицеты являются наиболее наглядными условными патогенами, вызывающими актиномикозы разной локализации (в основном экзогенного происхождения). Mobiluncus curtisii и M. mulieris имеют отношение к возникновению бактериального вагиноза (в ассоциации с Gardnerella vaginalis). Eubacterium spp. входят в состав фекальной флоры и иногда вызывают раневую инфекцию и эндокардит. Бифидобактерии и лактобациллы колонизируют толстый кишечник, где снижение их пороговой концентрации сопровождается явлениями дисбактериоза, и вегетируют в ротовой полости; в редких случаях, выходя за пределы своей экологической ниши, они могут вызвать плевропневмонию. Пропионобактерии обитают на коже, а Propionobacterium acnes служит причиной появления угревой сыпи и может вызывать катетерную инфекцию.
Большинство палочковидных анаэробов чувствительны к карбокси- и уреидопенициллинам, цефокситину, карбапенемам и хлорамфениколу. Mobiluncus curtisii и M. mulieris чувствительны к ампициллину, цефалоспоринам, клиндамицину, эритромицину, ванкомицину и резистентны к метронидазолу (МИК90=256 мкг/мл) [11]. Метронидазол не активен против Actinomyces spp. и Propionobacterium spp.
Пептострептококки наиболее широко представлены в качестве возбудителей анаэробных инфекций. С ними тесно связана этиология послеродового эндометрита:Peptostreptococcus magnus (41%), P. tetradius (26%), P. asaccharoliticus (20%), P. anaerobius (19%), P. prevotii (15%), P. niger (4%) [13]. Они часто выделяются при тубоовариальных абсцессах, воспалительных заболеваниях органов малого таза, септическом аборте, амнионите и хориоамнионите [14], нередко в ассоциациях с Prevotella spp., Porphiromonas spp., E. coli, Streptococcus spp., а также при периодонтитах, хроническом среднем отите, хроническом синусите, абсцессе мозга. При их аспирации из ротовой полости возникают пневмониты, некротизирующая пневмония, легочные абсцессы, эмпиема плевры (часты ассоциации со стрептококками и кишечной палочкой). Перечисленные заболевания нередко сопровождаются бактериемией. При перитонитах пептострептококки участвуют в смешанных инфекциях. P. magnus играет важную роль при инфекциях костей и суставов, катетерной инфекции.
До 96% культур пептострептококков чувствительны к b-лактамам, несколько ниже чувствительность к клиндамицину и метронидазолу (84 и 88%, соответственно) [12].
Грамотрицательные анаэробы выделяются более чем у 50% больных при неспецифических инфекциях. Среди них ведущее положение занимает группа Bacteroides fragilis, включающая разные виды, из которых наибольшее клиническое значение имеют B. fragilis и B. thetaiotaomicron, прежде всего при абдоминальных инфекциях, а также инфекциях других локализаций. Бактероиды группы fragilis превалируют среди нормальной микрофлоры ЖКТ, в незначительном количестве встречаются в нижних отделах генитального тракта и практически отсутствуют в ротовой полости и среди микрофлоры верхних дыхательных путей (ВДП).
Так называемые пигментированные грамотрицательные анаэробные палочки (прежде относились к группе Bacteroides melaninogenicus) подразделяются на сахаролитические виды, составляющие род Prevotella, и несахаролитические - род Porphyromonas [15]. Часть видов этих бактерий представляет нормальную микрофлору ротовой полости. Некоторые из них вызывают одонтогенные инфекции и при укусах животных и человека и могут явиться причиной инфекций в области головы и шеи, нижних дыхательных путей. Porphyromonas gingivalis, вызывающая периодонтит, способна проникать в кровоток и, достигая сосудов сердца, вызывать воспалительную реакцию, приводящую к развитию атеросклероза. Prevotella spp. встречаются в урогенитальном и кишечном тракте и могут быть связаны с инфекциями соответствующих локализаций. Из них P. bivia и P. disiens представляют интерес в связи с устойчивостью к b-лактамным антибиотикам, включая пенициллины, аминопенициллины, цефалоспорины [16].
Fusobacterium nucleatum обычно встречаются во рту, генитальном тракте, ЖКТ, ВДП и могут вызывать абсцессы мозга, легких, септический артрит и другие инфекции соответствующей локализации. Fusobacterium necroforum отличается высокой вирулентностью и является возбудителем тяжелого тонзиллофарингита у детей и лиц молодого возраста (ангина Венсана), вплоть до образования метастатических абсцессов в легких, плевральной полости, печени, крупных суставах, сопровождающихся бактериемией [17].
Грамотрицательные кокки - Acidaminococcus spp., Megasphaera spp., Veillonella spp. - являются частью фекальной флоры и ротовой полости и очень редко вызывают инфекции мягких тканей после укусов человека и животных, а также инфекции в области головы и шеи [18].
Таким образом, фактически все системы и органы могут подвергаться анаэробной инфекции (табл. 2). Исключение составляет мочевой тракт, кроме редких случаев предрасполагающих анатомических аномалий или инвазивных вмешательств.
Подходы к этиологической диагностике анаэробных инфекций. Отличительной особенностью неспецифических анаэробных инфекций является их полимикробная этиология с участием аэробных и факультативно анаэробных бактерий - представителей нормальной микрофлоры. Это в значительной мере усугубляет и без того сложную проблему этиологической диагностики анаэробных инфекций. Без соблюдения специальных требований к взятию материала, условий его транспортировки и использования отработанной технологии изучения в лаборатории трудно оценить истинную роль анаэробов в патологии. Достаточно сказать, что удлинение сроков между получением материала и его посевом в анаэробных условиях губительно сказывается на жизнедеятельности микроорганизмов (рис. 2). При этом контаминирующая грамотрицательная флора быстро размножается, что искажает конечные результаты анализа. Так как исследование на анаэробы требует дополнительных временных и материальных затрат, оно не всегда доступно в рутинной практике, поскольку нередко трудно соблюсти баланс между получением всеобъемлющей микробиологической информации в изучаемом образце и сроками проведения анализа, когда его результаты еще не утратили значения.
Рис. 2. Влияние сроков транспортировки биоматериалов на высеваемость разных групп бактерий
Показания к обследованию на анаэробы ограничиваются следующими патологическими состояниями:
- сепсис неясной этиологии;
- гангрена, абсцессы, флегмона;
- перитонит;
- экссудативный плеврит;
- гнойный артрит;
- нагноения ран с подозрением на анаэробную инфекцию.
Анаэробную инфекцию можно заподозрить по ряду косвенных признаков. Это прежде всего наличие заболевания, прочно ассоциируемого с анаэробной этиологией (периодонтит, аспирационная пневмония, интраабдоминальная инфекция, раны после укусов животных и человека), и клинических условий, связанных с деструкцией тканей и бедным их кровоснабжением (при травме, злокачественных новообразованиях). Существенную роль играет близкая локализация инфекции к поверхности слизистых оболочек, газообразование в ткани, формирование абсцесса, гнилостный запах отделяемого. И, наконец, обнаружение гранул серы в содержимом гайморовых пазух наводит на мысль об актиномикозе. Однако ни один из перечисленных признаков не является специфичным, и для объективного подтверждения анаэробной инфекции требуется посев соответствующих биоматериалов.Материалами для исследования служат:
- кровь, ликвор (особенно, если он мутный), плевральная, перитонеальная, синовиальная жидкости;
- гной из абсцессов и других закрытых полостей (транспортируют в шприце с полностью вытесненным воздухом и согнутой у основания иглой). Если объем гноя превышает 2 мл, то в пробирке под резиновой пробкой сохраняются относительно анаэробные условия в течение нескольких часов;
- материалы из глубоких отделов свища (после очистки и асептической обработки наружного отверстия) и ран. Если нет возможности использовать метод аспирации шприцом, материал берут стерильным ватным тампоном, который помещают в анаэробную среду сохранения и до транспортировки в лабораторию содержат при комнатной температуре;
- фрагменты костной и мышечной ткани размером 1х1 см, взятые из глубокого очага воспаления во время операции. Если сроки доставки материалов в лабораторию превышают 15-20 мин, фрагменты тканей погружают в небольшой объем стерильной смеси, состоящей из цитратной донорской крови и 90% стерильного изотонического раствора хлористого натрия.
Не подлежат исследованию на анаэробы:
- отделяемое поверхностных ран, язв;
- мазки из зева, носа, ротовой полости;
- мазки из влагалища, цервикального канала;
- мокрота, бронхиальные смывы;
- моча (кроме мочи, полученной надлобковой пункцией мочевого пузыря);
- содержимое желудка, тонкого и толстого кишечника;
- фекалии.
Основы антибактериальной терапии анаэробных инфекций. Учитывая трудоемкость и длительность получения результатов, определение чувствительности анаэробов к антибиотикам, согласно Международным рекомендациям [23] показано при выделении:
- анаэробных гемокультур и штаммов из ликвора;
- изолятов в чистой культуре и от больных, неподдающихся антибиотикотерапии;
- штаммов при инфекциях, требующих длительного лечения (особенно, когда мониторинг затруднен, как при остеомиелитах).
Обычно используют метод разведений в агаре, микро- (на плашках) и макро- (в пробирках) разведений в бульоне.
Поскольку антианаэробная терапия чаще всего проводится эмпирически, важно знать тенденции формирования резистентности клинических изолятов к антимикробным препаратам (табл. 3).
Европейские данные по группе Bacteroides fragilis, как и результаты отечественных исследователей, свидетельствуют о неэффективности ампициллина и снижении активности цефокситина (антибиотик из группы цефамицинов, отличающихся антианаэробным спектром), более выраженной в Российском регионе, несмотря на то, что этот препарат не применяется в отечественной практике. Обращает внимание рост устойчивости бактероидов к клиндамицину, единичные штаммы резистентны к имипенему.
Обладая бактерицидной активностью, метронидазол хорошо сочетается с b-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, макролидами, ванкомицином, сульфаниламидами, ко-тримоксазолом, что особенно важно при комбинированной терапии инфекций полимикробной этиологии, каковыми являются неспецифические анаэробные инфекции. При тяжелых формах инфекций с участием анаэробов возможна ступенчатая терапия, хотя и изначальное проведение пероральной терапии достаточно эффективно ввиду высокой биодо ступности метронидазола. Хорошее проникновение в органы и ткани (70-94% от сывороточных концентраций [26]), в том числе в ткани мозга (концентрация в гное абсцесса мозга достигает 35 мг/л [27]) и поджелудочную железу (наряду с фторхинолонами и карбапенемами создаются концентрации, превышающие МИК для большинства возбудителей [28]), выгодно отличает метронидазол от других антимикробных средств и позволяет применять его практически при любой локализации инфекции или гнойно-воспалительного процесса. Метронидазол (Метрогил) является важным средством для лечения тяжелых генерализованных форм инфекций, включая инфекции ЦНС.
Имеется широкий перечень показаний для его применения: некротические инфекции мягких тканей; хронические остеомиелиты и септический артрит; интраабдоминальные инфекции (перитонит, внутрибрюшинный абсцесс, абсцесс печени, инфекция желчного пузыря); инфекции в области малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит, инфицированный аборт и др.); анаэробные эндокардиты; инфекции дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры); инфекции полости рта и околозубных тканей; профилактика анаэробной инфекции при хирургических вмешательствах в колоректальной области, на желчном пузыре, в области малого таза, в ротовой полости.
При многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективности лечения тяжелых интраабдоминальных инфекций комбинацией метронидазола с ципрофлоксацином при инфузионной и ступенчатой терапии в сравнении с имипенемом были получены одинаковые показатели исходов заболеваний в группах сравнения (82-84% излечения) [29], но фармакоэкономические преимущества были на стороне комбинированной ступенчатой терапии метронидазолом и ципрофлоксацином [30].
При лечении инфекций полимикробной этиологии подбор антибактериальных препаратов осуществляют с таким расчетом, чтобы по возможности максимально перекрыть спектр наиболее значимых предполагаемых возбудителей. Это особенно важно для анаэробов, поскольку чаще всего, в отсутствие микробиологических возможностей, ни подтвердить, ни опровергнуть их наличие в биоматериалах в ранние сроки не представляется возможным. Обычная практика применения метронидазола при тяжелых смешанных инфекциях подразумевает его комбинацию с ципрофлоксацином, либо с цефалоспоринами III-IV поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефепим) или с аминогликозидами (амикацин, нетилмицин). Из других лекарственных средств, обладающих антианаэробной активностью, часто используют ингибиторзащищенные аминопенициллины (ампициллин/сульбактам и амоксициллин/клавуланат, например, при хроническом синусите, хроническом среднем отите), пиперациллин/тазобактам (в основном при интраабдоминальных инфекциях и гнойно-воспалительных процессах в малом тазу), линкозамиды (клиндамицин и гораздо чаще применяемый в России линкомицин) в комбинации с антибиотиками широкого спектра, карбапенемы (имипенем или меропенем) при проведении монотерапии. Перспективными препаратами в лечении анаэробных инфекций за счет широкого антимикробного спектра являются цефоперазон/сульбактам и моксифлоксацин.
Выбор схемы лечения во многом зависит от локализации первичного очага и характера инфекции, тяжести состояния больного, средней продолжительности лечения соответствующей нозологической формы заболевания, медико-экономических возможностей лечебного учреждения.
Литература:
1. Loesche W.R. Oxygen sensitivity of various anaerobic bacteria // Appl.Microbiol. - 1969. - V.18. - P.723-727.
2. Bartlett J.G. Anaerobic bacteria: general concepts. / Ed: Mandell J.L., Douglas R.J., Bennett J.E. Principles and practices of infectious diseases: Churchill Livingstone, N.Y., 1990. - 3rd ed. - P.1828-1848.
3. Swartz M.N. Myositis / Ed: Mandell J.L., Douglas R.J., Bennett J.E. Principles and practices of infectious diseases: Churchill Livingstone, N.Y., 1990. - 3rd ed. - P.812-818.
4. Gorbach S.L. Other Clostridium species (including gas gangrene) / Ed.: Mandell G.L., Douglas R.G., Bennett J.E. Principles and practice of infectious diseases: John Wiley&Sons, Inc., N.Y., 1979. - P.1876-1885.
5. Swartz M.N. Subcutaneous tissue infections and abscesses / Ed: Mandell J.L., Douglas R.J., Bennett J.E. Principles and practices of infectious diseases: Churchill Livingstone, N.Y., 1990. - 3rd ed. - P.808-812.
6. Nichols R.L., Smith J.W. Gas in the wound: what does it mean? // Surg.Clin.N.Am. - 1975. - V.55. - P.1289-1296.
7. Kornbluth A.A., Danzig J.B., Bernstein L.H. Clostridium septicum infection and association malignancy // Medicine. - 1989. - V.68. - P.30-37.
8. Decker W.H., Hall W. Treatment of abortions infected with Clostridium welchii. // Am.J.Obstet.Gynecol. - 1966. - V.95. - P.394-399.
9. Hecht D.W., Malany M.H., Tally F.P. Mechanisms of resistance and resistance transfer in anaerobic bacteria / Ed.: Finegold S.M., George W.L. Anaerobic infections in human: Academic Press, Inc, San Diego, Calif., 1989. - P.755-769.
10. Finegold S.M. Therapy of anaerobic infections / Ed.: Finegold S.M., George W.L. Dorsher C.W., Wilson W.R., Rosenblatt J.E.
11. Spiegel C.A. Susceptibility of Mobiluncus species to 23 antimicrobial agents and 15 other compounds // Antimicrob.Agents Chemother. - 1987. - V.31. - P.249-252.
12. Whiting J.L., Cheng N., Chow A.W. Interactions of ciprofloxacin with clindamycin, metronidazole, cefoxitin, cefotaxime, and mezlocillin against gram-pozitive and gram-negative anaerobic bacteria // Antimicrob.Agents Chemother. - 1987. - V.31. - P.1379-1382.
13. Hillier S.L., Watts D.H., Lee M.F., Eschenbach D.A. Etiology and treatment of post cesarean sections endometritis following cephalosporin prophylaxis // Reprod.Med. - 1990. - V.35. - P.322-328.
14. Hillier S.L., Martius J., Krohn M., et al. A case-control study of chorioamnionic infection ad histologic chorioamnionitis in prematurity // N.Engl.J.Med. - 1988. - V.319. - P.972-978.
15. Shah H.N., Collins M.D. Proposal to restrict the genus Bacteroides (Castellani and Chalmers) toBacteroides fragilis and closely related species // Int.J.syst.Bacteriol. - 1989. - V.39. - P.85-87.
16. Shah H.N., Collins M.D. Prevotella, a new genus to include Bacteroides melaninogenicus and related species formally classified in the genus Bacteroides // Int.J.syst.Bacteriol. - 1989. - V.40. - P.205-208.
17. Moreno S., Altozano J.G., Pinilla B., et al. Ltmierre’s disease: postangial bacteremia and pulmonary involvement caused by Fusobacterium necrophorum. // Rev.Infect.Dis. - 1989. - V.11. - P.319-324.
18. SutterV.L., Citron D.M., Edelstein M.A., Finegold S.M. Wadsworth anaerobic bacteriology manual: Star Publishing Co., Belmont, Calif, 1985. - 4th ed.
19. Dorsher C.W., Wilson W.R., Rosenblatt J.E. Anaerobic bacteremia and cardiovascular infections / Ed.: Finegold S.M., George W.L. Anaerobic infections in human: Academic Press, Inc, San Diego, Calif., 1989. - P.289-310.
20. Finegold S.M., Wexler H.M.
21. Sutter V.L., Citron D.M., Edelstein M.A., Finegold S.M. Wadsworth anaerobic bacteriology manual: Star Publishing Co., Belmont, Calif, 1985. - 4th ed.
22. Baron E.J., Summanen P., Downes J., et al. Bilophila wadsworthia gen. nov., sp. nov., a unique gram-negative anaerobic rod recovered from appendicitis specimens and human faeces // J.Gen.Microbiol. - 1989. - V.135. - P.3405-3411.
23. Wexler H.M., Finegold S.M. Antibacterial susceptibility tests: anaerobic bacteria / Ed.: Balows A., Hausler W.J., Herrman K.L. et al. Manual of clinical microbiology: Am.Soc.Microbiol, Washington, 1991. - 5th ed. - P.1133-1137.
24. Sidorenko S.V., Rezvan S.P., Tikchonova A.S. et al. In vitro activity of ampicillin, cefoperazone, their combinations with sulbactam and other antimicrobials: survey of Russian isolates // Inern.J. Antimicrob. Agents. - 1996. - V.7. - P.109-117.
25. Hedberg M., Nord C.E. Antimicrobial susceptibility of Bacteroides fragilis group isolates in Europe // Clin.Microbiol.Infect. - 2003. - V.9. - P.475-488.
26. Freeman C.D., Klutman N.E., Lamp K.C. Metronidazole. A therapeutic review and update // Drugs. - 1997. - V.54. - P.679-708.
27. Barling R,W,, Selkton J.B. The penetration of antibiotics into cerebrospinal fluid and brain tissue // J.Antimicrob.Chemother. - 1978. - V.4. - P.203-227.
28. Bassi C., Pederzoli P., Vesentini S., et al. Behavior of antibiotics during human necrotising pancreatitis // Antimicrob. Agents Chemother. - 1994. - V.38. - P.830-836.
29. Solomkin J.S., Reinhart H.H., Dellinger E.P. et al. Results of randomized trial comparing sequential intravenous/oral treatment with ciprofloxacin plus metronidazole to imipenem/cilastatin for intra-abdominal infections // Ann.Surg. - 1996. - V.223. - P.303-315.
30. Walters D.J., Solomkin J.S., Paladino J.A. Cost effectiveness of ciprofloxacin plus metronidazole versus imipenem-cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections // Pharmacoeconomics. - 1999. - V.16. - P.551-561.
31. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. , Москва, 2002. - 381 с.
32. Зубков М.Н. Практическое руководство по клинической микробиологии и антимикробной терапии для врачей стационарной помощи. Москва, 2002. - 270 с.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Medcentre.com.ua Медичний інформаційний ресурс 
Коментарі