ТАЛИКС

Інструкція для застосування

Таликс (Thalix) - иммунодепресивное средство для лечения при миеломе.

Фармакологические свойства

Таликс является иммуномодулирующим препаратом, который обладает антиангиогенным и противовоспалительным действием.

Механизм действия талидомида у больных с множественной миеломой очень разный и охарактеризован не полностью. Известный тератогенный эффект был вызван антиангиогенная свойствами талидомида в результате ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и β-фибробластов.

У пациентов с множественной миеломой препарат оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное действие и проявляет потенциально неопластический эффект. Механизм действия связан с угнетением ангиогенеза и образованием фактора некроза опухолей (TNF-α), снижением модуляции адгезивных молекул поверхности отдельных клеток (ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектина), вовлеченных в миграцию лейкоцитов, стимуляцией первичных Т-клеток (вызывая распространение, синтез цитокинов и цитотоксичность) и отклонением в соотношении вспомогательных Т-клеток и цитотоксических Т-клеток, ингибированием производства интерлейкина 12. Действие препарата также связана с повышением уровня интерлейкина-2 и γ-интерферона, снижением фагоцитоза полимор фноядерних лейкоцитов.

Фармакокинетика

Абсорбция. При приеме внутрь однократной дозы талидомид медленно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация, составляет 1,15-3,47 мкг / мл, достигается через 2,5-4,4 часа. Исследования показали, что талидомид в дозе 200 мг демонстрирует однокамерные фармакокинетическое модель константы скорости всасывания первого порядка и вывода.

Слабое растворения в пищеварительном тракте может уменьшить скорость всасывания больших доз талидомида. Таким образом, скорость всасывания может быть дозозависимым.

Одновременное применение талидомида с пищей с высоким содержанием жиров приводило к незначительным изменениям площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови, однако пик концентрации увеличивался (около 6:00). Это связано с задержкой опорожнения желудка, вызванного жирной пищей. Еда незначительно влияет на степень всасывания талидомида в форме таблеток.

Распределение. Объем распределения, описанный в исследованиях, составляет около 1 л / кг массы тела. Среднее значение связывания с белками плазмы крови – 55% (R-изомер) и 66% (S-изомер).

Распределение в плазме крови составляет 0,86 и 0,95 соответственно.

Талидомид оказывается в сперме мужчин.

Метаболизм. Талидомид не претерпит значительного биотрансформации в печени, а больше подвергается неферментативными гидролиза в плазме крови с образованием многих метаболитов. Гидролиз в организме происходит равномерно.

Выведение. Средний период полувыведения талидомида составляет 5,5 – 7,3 часа в зависимости от примененной суточной дозы. Незначительное количество выводится с мочой, что составляет менее 1% общей дозы в течение 24 часов с почечным клиренсом 0,08 л / ч, остальные – примерно 6,4-10,4 л / час.

Большинство метаболитов спонтанного гидролиза выводится с мочой. В клинических исследованиях применения талидомида больным с нарушениями функции почек фармакокинетика была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек.

Показания к применению

Таликс одобрен для лечения ряда заболеваний: стоматита, системной красной волчанки, проказы, ВИЧ-инфекции, СПИДа, туберкулеза и различных злокачественных опухолей. В настоящее время Талидомид используется для борьбы с множественной миеломой (при неэффективности предыдущей терапии).

Способ применения

Таблетки назначают внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном учитывая седативный эффект лекарственного средства. Начальная доза составляет 200 мг в сутки с повышением дозы на 100 мг каждую неделю до максимальной суточной дозы 800 мг с учетом переносимости препарата, однако из-за токсичности в среднем доза обычно остается ниже 400 мг в сутки. В зависимости от переносимости, токсичности и эффективности можно применять ниже поддерживающие дозы (25-100 мг в сутки). Для достижения необходимой дозировки применяют препарат с соответствующим содержанием действующего вещества в таблетке.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени

Нет данных относительно применения больным с печеночной недостаточностью. Таким пациентам препарат применяют с осторожностью и под наблюдением врача из-за возможности возникновения признаков токсичности.

Клинические исследования, проведенные с участием пациентов с нарушениями функции почек, показали, что изменение дозы таким пациентам не требуется. Однако, как и больным с печеночной недостаточностью, таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг.

Дети. Не применяют.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <0,75 × 10 9 / л).

Наличие в анамнезе токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, поскольку талидомид может вызвать такие заболевания.

Талидомид противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют или неспособны применять адекватные противозачаточные средства, а также женщинам репродуктивного возраста, у которых возможно лечение менее токсичными препаратами.

Талидомид противопоказан мужчинам, не применяют адекватные противозачаточные средства (латексный презерватив).

Взаимодействие с другими лекарствами

Талидомид усиливает седативное действие барбитуратов, алкоголя, хлорпромазина, резерпина, также усиливает эффекты опиатных анальгетиков, бензодиазепинов и других анксиолитиков, снотворных, антидепрессантов с седативным эффектом, нейролептиков, антигистаминных препаратов с седативным эффектом, антигипертензивных препаратов центрального действия, баклофена.

Усиливается риск периферической нейропатии при одновременном применении талидомида с зальцитабином, винкристином, ставудином, диданозином.

Повышается риск тромбоза и тромбоэмболических осложнений при одновременном применении талидомида с доксорубицином.

Повторные комбинации талидомида с ГКС (дексаметазон) и цитотоксическими препаратами (цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин и этопозид) увеличивают риск тромбоза глубоких вен.

Одновременное применение талидомида с оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, не приводит к изменению концентрации талидомида в крови.

В 10 здоровых женщин изучались фармакокинетические профили норэтиндрона и этинилэстрадиола после введения одной дозы, содержащей 1 мг норетиндронацетату и 0,75 мг етинелестрадиолу.

Одновременное применение цитохром P450-индуцирующих агентов, таких как лопинавир, невирапин, эфавиренз, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин или карбамазепин, с гормональными контрацептивными средствами, может уменьшить эффективность противозачаточных средств. Таким образом, женщины репродуктивного возраста, которым необходимо лечение одним или несколькими из указанных средств, имеют использовать два другие эффективные методы контрацепции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Талидомид противопоказан в период беременности.

Талидомид, как известно, вызывает тератогенный эффект в виде тяжелых врожденных дефектов и внутриутробной гибели плода. Разовая доза, принятая беременными, может вызвать тяжелые аномалии развития плода. Тяжелые аномалии развития плода наблюдались примерно у 30% беременных, принимавших этот препарат. К ним относятся: ектромелия (Амелия, фокомелии, гемимелия) верхних и / или нижних конечностей, микротия с нарушениями развития наружного слухового прохода (замаскированный или отсутствует), поражение среднего и внутреннего уха (редко), поражение глаз (анофтальмия, микрофтальмия), врожденные пороки сердца, нарушения функции почек. Также были описаны другие нарушения, которые наблюдались реже.

Риск тяжелых врожденных дефектов, в первую очередь фокомелии или гибель плода, является чрезвычайно высоким в критический период беременности (от 35 до 50 дней после последнего цикла менструации). Риск возникновения потенциально тяжелых врожденных дефектов в другие периоды беременности неизвестен, но может быть значительным. Поэтому, учитывая приведенные данные, применение талидомида в любой период беременности противопоказано.

Если пациентка забеременела во время лечения талидомидом, несмотря на применение контрацептивных средств, имеет высокий риск тяжелых пороков развития или гибели плода.

Если пациентка или ее партнер не приняли мер или если у пациентки отмечаются нарушения менструального цикла или она подозревает, что беременна, необходимо провести тест на беременность или проконсультироваться с врачом.

Если пациентка забеременела во время применения талидомида, лечение этим препаратом следует немедленно прекратить.

Пациентка или ее партнер должны обратиться к врачу для дальнейшей оценки безопасности и консультации по проблемам тератологии.

Талидомид противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, попадает талидомид в грудное молоко.

Побочные реакции

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом. Обычно побочные эффекты исчезают после снижения дозы или прекращения лечения препаратом. В некоторых случаях периферическая нейропатия имеет необратимый характер, например, после приема больших доз в течение длительного времени.

Во время лечения талидомидом возможны такие побочные реакции: инфекции и инвазии: бронхит, грибковый дерматит, инфекции, кандидоз ротовой полости, фарингит, ринит, синусит, новообразования доброкачественные, злокачественные и невыясненные (включая кисты и полипы):синдром лизиса опухоли;

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гемолитический уремический синдром, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения, тромботическая микроангиопатия;

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности;

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз метаболические нарушения: анорексия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипогликемия, задержка жидкости, повышенный аппетит;

Со стороны психики: возбуждение, спутанность сознания, депрессия, снижение либидо, бессонница, изменения настроения, нервозность;

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль, тремор, сонливость, головокружение, эпилепсия, гиперестезия, запястный сухожильный синдром, нарушение координации движения, вялость, отсутствие координации, нейропатия, онемение в ногах, седативный эффект, пароксизм, обморок, вазовагальный обморок , тремор, дизестезия, цереброваскулярные события;

Со стороны органов зрения: светобоязнь, снижение зрения, потеря зрения;

Со стороны органов слуха: снижение слуха, глухота, шум в ушах, вертиго;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, аритмия, венозный тромбоз, ортостатическая гипотензия, тромбоэмболические осложнения, артериальный тромбоз, стенокардия, фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, сердцебиение, перикардит, плевроперикардитом, тромбоз глубоких вен, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, одышка, заложенность носа, эмболия легочной артерии, нарушение дыхания, пневмония, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмопатия;

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, запор, диарея, сухость во рту, метеоризм, кишечная непроходимость, тошнота, гипертрофия околоушной железы, рвота, зубная боль, сухость во рту, желудочно-кишечное перфорация, префорация дивертикулов, перитонит;

Со стороны кожи: акне, алопеция, сухость кожи, эритема, сыпь, эксфолиативный дерматит, поражения ногтей, лихеноидный изменения во рту, везикулярные высыпания, зуд, сыпь, макулопапулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, буллезные кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, повышенная потливость, отек кожи, острый генерализованный екзентематозний пустулез, крапивница, гиперемия, уртикарии, фотосенсибилизация;

Со стороны костно-мышечной системы: асептический некроз, боль в спине, боль в костях, судороги ног, мышечная слабость, миалгия, боль в шее, ригидность мышц шеи;

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, гематурия, почечная недостаточность, преходящая олигурия, недержание мочи;

Со стороны репродуктивной системы: импотенция, снижение функции яичников, нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, врожденные, семейные и генетические нарушения: тератогенность (например, врожденные дефекты, фокомелии);

Со стороны системы крови: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфопения, панцитопения.

Общие нарушения: астения, боль в области груди, озноб, отек нижних конечностей, отек лица, утомляемость, лихорадка, недомогание, боль, периферические отеки, тахифилаксии, слабость. бактериальный менингит.

Лабораторные показатели: ложноположительный тест функции печени, повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, увеличение массы тела, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня триглицеридов, увеличение концентрации вируса иммунодефицита в крови, отклонения от нормы показателей функции печени.

Передозировка

Высокие дозы талидомида не влекут нарушение координации движений или угнетение дыхания и не имеет данных о летальных случаев при дозах до 14,4 г.

Условия хранения

Хранить при температуре 15-30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года.

Состав

Действующее вещество: thalidomide; 1 таблетка содержит талидомида 50 мг или 100 мг.

Вспомогательные вещества:

• таблетки по 50 мг лактоза, кополивидон, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), повидон, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, хинолин желтый (Е 104) , глицерин
• таблетки по 100 мг лактоза, кополивидон, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171).

Дополнительно

Перед началом лечения талидомидом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность (минимальная чувствительность 50 мЕд / мл). Тест необходимо пройти за 24 часа до начала лечения. Нельзя назначать талидомид женщинам репродуктивного возраста, пока не будет получено подтверждение о отрицательный тест на беременность.

Тесты на беременность следует проводить, если пациентка пропустила прием средства контрацепции или если появились какие-либо нарушения менструального цикла.

О любом подозрении на эмбриональные нарушения в период лечения Таликс следует сообщить местный фармнадзора или представителя Заявителя / производителя. Пациентку следует немедленно направить к врачу для дальнейшей диагностики и консультации по проблемам репродуктивной токсичности.

Специальные предостережения для ВИЧ-инфицированных пациентов.

Современные клинические исследования доказали, что талидомид может привести к увеличению вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих длительную терапию. Таким пациентам рекомендуется регулярный мониторинг. Зальцитабин, диданозин и ставудин могут увеличить риск и тяжесть периферической нейропатии вследствие усиления негативных побочных эффектов. Рекомендуется клиническое наблюдение.

Следует применять контрацептивы в течение как минимум 4 недель до начала применения препарата, в течение всего периода применения, а также, как минимум, в течение 12 недель после завершения лечения. Необходимо учитывать, что ингибиторы ВИЧ-протеазы, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин при одновременном применении с контрацептивами уменьшают эффективность гормональных контрацептивов, поэтому в этих случаях при лечении талидомидом необходимо применять надежные методы контрацепции.

Талидомид оказывается в сперме мужчин. Поэтому мужчинам, которые принимают , необходимо всегда пользоваться латексными презервативами во время полового контакта с женщинами репродуктивного возраста.

Запрещается донорство крови и спермы во время лечения и в течение 12 недель после терапии талидомидом.

Во время лечения Таликс нельзя употреблять алкогольные напитки.

Талидомид может вызвать сонливость, вялость и седативный эффект. Талидомид усиливает сонливость при применении с алкоголем. Пациентам не следует принимать лекарственные средства, которые могут вызвать сонливость, без предварительной консультации с врачом.

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом, возникающим при лечении талидомидом.

Пациенты должны сообщить врачу о появлении покалывания, онемения или парестезии. Кроме того, пациентов следует регулярно опрашивать о появлении симптомов периферической нейропатии (онемение, покалывание или боль в руках и ногах). Если наблюдаются симптомы периферической нейропатии, следует регистрировать эти данные.

Если вызванная талидомидом нейропатия подтверждена во время лечения или после его прекращения, необходимо ограничить дальнейшее применение Talix. Лекарственные средства, которые, как известно, были связаны с нейропатией, следует применять с осторожностью пациентам, которые лечатся талидомидом (например зальцитабин, диданозин и ставудин).

Таликс может также потенциально ухудшить существующую нейропатии, и поэтому его не следует применять пациентам с клиническими признаками периферической нейропатии, если только ожидаемая польза не превышает потенциальный риск.

Причинная связь между талидомидом и эпилептическим приступом допускается. Во время лечения талидомидом пациентов с наличием в анамнезе эпилептических припадков или склонными к таким нападениям необходимо тщательное клиническое наблюдение для предотвращения острым эпилептическим нападениям.

Венозная тромбоэмболия – главное осложнение на фоне онкологических заболеваний. У пациентов, получающих талидомид, повышается риск возникновения эмболии или тромбоза глубоких вен, особенно когда талидомид применяют в сочетании с химиотерапией и / или дексаметазоном.

Пациентам с риском появления тромбозов и тем, кто получает талидомид в сочетании с химиотерапией и / или дексаметазон, следует назначать низкие дозы антикоагулянтов.

При применении талидомида были зарегистрированы случаи снижения количества нейтрофилов. Лечение не следует начинать больным с абсолютным количеством нейтрофилов менее 0,75 × 10 9 / л. Пациентам, склонным к нейтропении, рекомендуется дальнейший мониторинг.

Талидомид не применяется пациентам с токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) как неотложную терапию при тяжелых проявлениях медикаментозных высыпаний. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ранее выявленным TЕН, проходивших лечение талидомидом, увеличивался уровень летальности. Описан один случай, когда талидомид вызвал TЕН.

Препарат следует принимать только по назначению и под наблюдением врача, имеющего опыт применения талидомида.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, принимающим талидомид, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.