Дифференцированный подход к лечению и вторичной профилактике рецидивов простого герпеса

Профессор А.А. Халдин, к.м.н. М.А. Самгин
ММА имени И.М. Сеченова

Среди многих проблем, связанных с вирусом простого герпеса (ВПГ), особого внимания заслуживает вопрос лечения рецидивов и профилактики обострений простого герпеса (ПГ). Его актуальность в связи с увеличением степени инфицированности возбудителем и частоты клинических проявлений вирусного процесса все более возрастает. Вместе с тем успешная терапия невозможна без понимания патогенеза заболевания, что не раз подчеркивали многие исследователи. Именно его расшифровка является ключом к решению самой важной задачи, стоящей перед клиницистом, в лечении хронически персистирующей герпес–вирусной инфекции [1,2,3].

Сегодня существует достаточно большой арсенал противогерпетических средств. Однако оценка их фармакологического действия говорит о наличии всего лишь двух приоритетных направлений терапии ПГ – иммунного и этиотропного. Оба они патогенетически обоснованы. Первое базируется на восстановлении контроля системы иммунитета над латентным состоянием ВПГ в сенсорных паравертебральных ганглиях ЦНС. Второе основано на нарушении репликации и активации возбудителя в случае выхода провируса герпеса из–под иммунного контроля [4].

Терапия иммунной направленности, т.е. патогенетический подход, по–видимому, – наиболее естественный метод профилактики ПГ. Ее обоснованием служит принципиальная возможность управлять формированием и уровнем напряженности приобретенного противогерпетического иммунитета [1]. Этиотропные же препараты наиболее эффективны при купировании клинических проявлений инфекции. Но, как показывает опыт, различные средства патогенетического (иммунного) влияния позволяют добиться искомого результата далеко не во всех случаях, а противовирусные средства оказывают действие только на активные формы возбудителя.

В разные годы предпринимались многочисленные попытки повысить эффективность лечения ПГ путем комбинированной терапии. С этой целью использовались различные сочетания средств иммунного влияния, а также препаратов, отличающихся по этиопатогенетическому механизму действия.

Однако следует отметить, что анализ полученных во всех случаях клинических результатов не позволяет говорить о достижении при таких подходах достоверно значимого повышения профилактического влияния комбинированных методов лечения по сравнению с монотерапией, например, герпетической вакциной или индукторами интерферона.

Также безуспешными явились попытки разработки комплексных программ терапии, включающих использование на разных этапах лечения синтетических нуклеозидов, герпетической вакцины и иммуностимулирующих средств.

Таким образом, ни этиотропная, ни иммуностимулирующая терапия не гарантируют 100% клинического эффекта. Это связано с рядом причин, например, с хронической персистенцией возбудителя. Следствием последней является восстановление репликации ВПГ и возобновление обострений заболевания после прекращения сколь угодно продолжительного по времени приема противовирусных химиопрепаратов. Неудачи иммунокоррекции можно объяснить назначением различных по патогенетическому действию препаратов без учёта особенностей нарушений системы иммунитета [1,4].

Сложившаяся ситуация свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода к выбору терапевтической тактики при ПГ.

С этой целью нами было проведено изучение особенностей клинического течения заболевания и углублённое исследование иммунного статуса больных. Выявленные в результате закономерности между тяжестью течения вирусного процесса и глубиной дефектов иммунитета позволили разработать методологический подход к дифференцированному выбору терапии ПГ, который имеет математическое выражение.

Иммунологические исследования включали определения интерферонового статуса (ИФС), отдельных составляющих T–клеточного звена (CD–4 и CD–8 – клетки, индекс цитотоксической активности естественных киллеров), а также цитокинового профиля (интерлейкины 1, 2, 4, 6, 8, факторы некроза опухоли) и уровня специфических иммуноглобулинов к ВПГ.

Изучение иммунограмм больных ПГ позволило констатировать их неоднородность. Различия имелись как количественные, так и качественные.

Количественные варианты отличались глубиной нарушений иммунитета, в первую очередь системы интерферона и цитотоксичности естественных киллеров (ЕК). Было выделено два типа иммунной несостоятельности. При редких рецидивах она носила транзиторный характер. В случаях частых обострений имела свойства вторичного иммунодефицита со снижением уровня интерферонов и индекса активности ЕК в 2 и более раз.

Качественные различия соответствовали механизму формирования вторичного иммунодефицитного состояния. Их характеристики были связаны с медиаторами иммунитета – интерлейкинами (ИЛ) и продуцирующими их клетками. На фоне общего снижения уровня цитокинов и способности к индукции иммунокомпетентных клеток в 65% случаев отмечалось превалирование выработки ИЛ–6, в 25% – ИЛ–4. В 10% иммунограмм выявлено выраженное снижение синтеза всех исследованных ИЛ и значительное понижение функциональной активности Т–хелперов.

Выявление указанных иммунологических различий позволило сделать заключение о неоднородности иммуногенеза рецидивов ПГ, выделив несколько его вариантов (табл. 1).

Иммунологические особенности, свидетельствующие о разнообразии формирования противогерпетического ответа, наглядно подтверждают необходимость различных подходов к тактике ведения и выбору терапии больных ПГ. Это обусловлено тем, что определенные иммунологические нарушения должны восстанавливаться соответствующими патогенетически обоснованными методами.

Работа с пациентом начинается со сбора анамнеза. Выявление нами прямой корреляции между тяжестью течения вирусного процесса и глубиной дефектов иммунитета привело к созданию клинического индекса терапевтической тактики (КИТТ). Он позволяет, на основании оценки клинических составляющих заболевания, определить подход к ведению больного ПГ. Возможны два варианта – купирование каждого конкретного рецидива или системная терапия с целью профилактики последующих обострений. Раньше выбор основывался исключительно на частоте манифестаций ВПГ. Однако анализ совокупности клинических данных говорит о значимости и других анамнестических параметров.

Расчёт КИТТ основан на введении в его формулу числовых значений соответствующих шкал.

КИТТ= [(a–1)x(3a+2d+e+2z–9,14)] / (3,66a–3,62),

где:

a – значение по шкале частоты рецидивов;

z – значение по шкале склонности к нарастанию частоты обострений;

d – значение по шкале их длительности;

e – значение по шкале продолжительности самого заболевания.

Наиболее важным в предложенном подходе является предупреждение о нецелесообразности «вторжения» в функцию системы иммунитета при значениях КИТТ от 0,5 до 1,3 и ограничение вмешательства при значениях от 1,6 до 1,9 (табл. 2). Несоблюдение этого может привести к срыву иммунитета и, как следствие, утяжелению течения ПГ.

При показаниях к проведению терапии направленной только на купирование рецидива наиболее эффективными препаратами являются ациклические синтетические нуклеозиды. Так, назначение Фамвира в дозе 250 мг достаточно быстро купирует клинические проявления заболевания. Однако при этом необходимо ориентировать пациента на необходимость приема противовирусных средств на ранних сроках обострения, что позволяет значительно повысить эффективность лечения.

Наряду с приведенными выше традиционными схемами применения ациклических нуклеозидов мы можем рекомендовать новую методику, которая нами условно названа «импульсной терапией».

Она заключается в назначении Фамвира по 1000 мг дважды в течение одного дня. Как показывает наш личный, так и зарубежный опыт, этого бывает достаточно для полного прекращения развития рецидива при редких обострениях ПГ [5,6].

КИТТ позволяет также определить, когда пациенту показано проведение системной терапии, направленной на профилактику рецидивов. Однако он не дает ответа на вопрос о том, какой она должна быть по этиопатогенетическому действию. Это связано с тем, что сходные нарушения противовирусного иммунитета возникают при разных по характеру изменениях продукции медиаторов иммунитета и продуцирующих их клеток.

Поэтому для того, чтобы учесть это важное обстоятельство, был создан второй клинико–иммунологический индекс этиопатогенетической терапии (КИИЭПТ).

Его расчёт также основан на введении в формулу значений соответствующих шкал, где за единицу уровня продукции принято значение нормы.

КИИЭПТПГ = {[КИТТПГ + Ц(i2+f2)]x(1–t)+1} / 2 ,

где:

i – значение по шкале ИЛ–4

f – значение по шкале ИЛ–6

t – значение по шкале отношений CD–4/CD–8.

На основании анализа значений индекса и клинико–иммунологических результатов лечения больных ПГ различными методами был разработан следующий алгоритм выбора этиопатогенетической терапии заболевания, направленной на профилактику рецидивов (табл. 3).

Для пролонгированной терапии наиболее эффективными и удобными являются фамцикловир (Фамвир) (по 250 мг два раза в день) и валацикловир (по 500 мг дважды в сутки). Фамцикловир является предшественником пенцикловира и обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с ацикловиром: высокое сродство к тимидинкиназе вируса (в 100 раз выше) и более выраженное блокирование репликации вируса между приемами препарата; фамцикловир обладает самой высокой биодоступностью (77% против 10–20% у ацикловира) и самым длительным периодом нахождения в инфицированной вирусом клетке (до 20 часов); постоянная концентрация препарата в инфицированных клетках обеспечивает длительный противовирусный эффект и дает возможность реже принимать препарат; фамцикловир обладает свойством проникать в шванновские клетки, окружающие нервные волокна.

В клетках, инфицированных ВЗВ, периоды полувыведения составляют 9 часов для фосфорилированного пенцикловира и 0,8 часа для фосфорилированного ацикловира. Поэтому фамцикловир является единственным противовирусным препаратом, уменьшающий длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае (на 100 дней по сравнению с плацебо).

В качестве индукторов интерферона могут использоваться различные препараты данной группы.

Схема вакцинотерапии носит традиционный характер и состоит из двух курсов по 5 внутрикожных инъекций, при разовой дозе 0,2 мл, с интервалами 3–4 дня и двухнедельным перерывом между ними.

Для иммунозаместительной терапии наиболее эффективным препаратом сегодня является интерферон a–2b. Он назначается по одной ректальной свече, содержащей 1 млн МЕ действующего начала, дважды в сутки в течение первого месяца с последующим переходом на дозировку 500000 МЕ по той же схеме, как минимум, еще 5 месяцев.

Несомненным преимуществом данного индекса является объективный подход к назначению лечения больных ПГ. Он исключает предпочтение одних методов терапии другим. Позволяет избегать случаев утяжеления герпесвирусного процесса. Его практическое применение показало, что при подходе к лечению пациента с помощью КИИЭПТ во всех случаях достигается нормализация иммунного статуса. Как следствие этого, наблюдается 100% клинический эффект, чего не удается достичь при выборе терапии без учёта иммунологических особенностей патогенеза заболевания [7].

Литература:

1. Герпес: неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Под ред. Л. Н. Хахалина, «Фармаграфикс». Смоленск. 1997, 162 с.

2. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. Герпес:этиология, диагностика и лечение, Медицина, Москва, 1986, 268 с.

3. Сухих Г. Т., Ванько Л. В., Кулаков В. И. Иммунитет и генитальный герпес. Нижний Новгород. 1997, 220 с.

4. Халдин А. А. Простой герпес. Российский журн. кожных и венерических болезней. 2002, №2, с. 42–50.

5. Spruance S.L., Kriesel J.D. Treatment of Herpes Simplex Labials, Herpes, V. 9, № 3, 2002, p. 64 –69

6. Spruance S.L., Jones T.M., Blatter M.M., Oral valaciclovir for the treatment of herpes labialis two trials of early, high–dose, short–course therapy. Antiviral Res., 2002, 53, A. 53.

7. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (дерматологические аспекты), «МЕДпресс–информ», Москва, 2002, 160 с.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.