Тромбоцитозы и эссенциальные тромбоцитемии у детей

1. Введение

После появления автоматов по подсчету формулы крови (NFS) подсчет тромбоцитов стал неразрывной часть проведения анализа. Тромбоцитоз (определяемый как количество тромбоцитов > 500 G/l при том, что нормальные значения количества тромбоцитов находится в пределах 150 - 400 G/l) обнаруживается случайно или при системном обследовании (перед операцией) или при клинической картине a priori без всякой взаимосвязи с аномалией количества тромбоцитов. Оказывается что от 3 до 13% детей, у которых проводится NFS в госпитале, количество тромбоцитов превышает 500 G/l, то есть речь идет об относи-тельно частой аномалии в педиатрии.

Причины того многочисленны : но чаще всего речь идет о вторичном тромбоцитозе или реактивном и чрезвычайно редко о первичном. В первом случае количество тромбоицтов обычно менее увеличено (от 500 до 700 G/l), но количество тромбоцитов не специфично для диагноза.
Мы предлагаем пересмотреть причины гиперплакетоза у детей с целью опредеелить место биологического исследования для проведения в повседневной практике.

2. Физиология мегокариоцитоза

Мегакариоциты - это медуллярные прекурсоры тромбоцитов. Как и последние они имеют на своей по-верхности рецепторы к тромбопоэтину (ТРО) : рецепторы c-Mpl. ТРО - это цитокин обладающий функцией фактора специфического гемопоэтического роста линии тромбоцитов. Он синтезируется в печение, почках и медуллярной строме. Из других цитокинов, участвующих в регуляции выработки тромбоцитов, следует упомянуть интерлейкин-: (IL-6). ТРО фиксирован на тромбоцитах через рецептор c-Mpl физиологическим образом. В случае тромбопении уровни свободного ТРО увеличиваются в крови и это стимулирует мега-кариоцитопоэз. Печеночный синтез ТРО может стимулироваться выделением IL-6 в случае воспалительного синдрома или опухолевой патологии. При первичных тромбоцитозах уровни ТРО увеличены или нормальны и могут иметься аномалии регуляции мегакариоцитопоэза, особенно аномалии регуляции рецептора c-Mpl.

При вторичных тромбоцитозах уровни ТРО изменчивы в зависимости от этиологии.

3. Вторичные тромбоцитозы

Причины вторичных тромбоцитозов многочисленны. Опрос и клиническое обследование проводимые при анализе крови позволяют в большинстве случаев соориентироваться в диагностике. Количество тромбоцитов не является определяющим для диагноза, но вторичные причины вызывают обычно умеренный тромбоцитоз за исключением особых ситуаций, таких как тяжелые инфекции (в частности, у грудного ребенка от девяти до 21 месяца) или при болезни Kawasaki, например, которые могут достигать и превышать 1000 G/l.

3.1. Инфекционные причины
Инфекция есть первая причина тромбоцитоза у детей (таблица 1): от 25% случаев по Chan et al. до 88% по Heath et al.. При этом чаще всего речь идет о бактериальных инфекциях, в первом ряду которых обнаруживается менингит, но также и о вирусных инфекциях, паразитарных и грибковых. Клинический контекст обычно выразителен и остальная формула крови нарушена (гиперлейкоцитоз с полинуклеозом или лимфоцитозом, эозинофилия в случае паразитраной инфекции и иногда воспалительная анемия) Простые биологические исследования, такие как определение С-реактивного протеина, также могут соориентировать в сторону диагностики инфекции. 
 

Таблица 1
Инфекционные причины тромбоцитозов

1.     Бактериальыне инфекции: менингиты, пневмопатии, остеоартикулярные инфекции

2.     Вирусные инфекции : менинго-энцефалиты, гастроэнтериты, гепатиты

3.     Паразитарные инфекции : токсокароз, токсоплазмоз, пневмоцитоз

4.     Грибковые инфекции : кандидоз, аспергиллез

3.2. Гематологические причины

Первой гематологической причиной причиной тромбоцитоза является недостаток железа. Физиопатология этого возрастания количества тромбоцитов пока еще не изучена. Однако определение ферритина в сыворотоке обязательно.
Все причины медуллярной гиперпродукции клеточной линии могут порождать и увеличение количества тромбоцитов по феномену вовлечения. Это происходит при гемолитических анемиях, являются или аутоиммунными или конституциональными (талассемии, дрепаноцитозы или заболевания эритроцитарных мембран), но также и при острых кровотечениях или выхода аплазии после химиотерапии, которые компенсируются вторично усиленным гематопоэзом (например: тромбоцитоз, называемый «de rebond» после лечения алкалоидами барвинок).

Спленэктомия также вызывает реактивный тромбоцитоз. Реально в физиологическом состоянии треть тромбоцитов секвестрируется в селезенку. Механизм пост-спленэктомического тромбоцитоза вероятно заключается в «искусственном» увеличение количества тромбоцитов при снижении объема распределения массы крови. Это также встречается в случае асплении, так как масса тромбоцитов нормальна и не складируется в селезенке ; то же происходит в случае функциональной асплении у детей с дрепаноцитозом (селезенка которых атрофируется с годами при повторении вазо-окклюзивных инцидентов).

3.3. Травматические и хирургические причины

Посттравматический стресс, недавнее хирургическое вмешательство или аффектация, вызывающие значительными поражениями ткани (панкреатит, энтероколит или тканевой некроз), могут вызывать увеличение количества тромбоцитов. Но это всегда транзиторно.

3.4. Воспалительные заболевания

Все воспалительные заболевания склонны порождать увеличение количества тромбоцитов (табл. 2). Чаще всего этот механизм связан с увеличением уровня IL-6 про-воспалительного интерлейкина, который вызывает усиление синтеза ТРО. Клиническое обследование и минимум биологических исследований (VS, CRP) позволяют в большинстве случаев заподозрить этот тип этиологии.

Педиатрическое воспалительное заболевание - наиболее частый источник тромбоцитоза - это болезнь Kawasaki. 

Таблица 2
Воспалительные причины тромбоцитозов

·       Хронический ювенильный полиартрит

·       Анкилозирующий спондилоартрит

·       Хронические воспалительные энтеропатии

·       Саркоидоз

·       Хронические гепатиты

·       Болезнь Kawasaki

·       Ревматоидная пурпура

·       Коллагенозы

3.5. Опухолевые причины

Как и у взрослых, все раки склонны вызывать увеличение количества тромбоцитов. Основными у детей являются гепатобластома, нейробластома и лимфомы (ходжкинские и не-ходжкинские). Клиническое обследование и простая имаженерия (радиография грудной клетки и абдоминальная эхография) ориентируют в этом направлении диагностики.

3.6. Пульмональные причины

Пневмопатии стоят на первом месте серди легочных патологий способных вызвать тромбоцитоз. В то же время, все патологии приводящие к гиперкапнии (респираторный дисстресс недоношенных, синдром острого респираторного дисстресса и другие) могут порождать и гиперплакетоз (тромбоцитоз).

3.7. Медикаментозные причины

Кортикоиды (сюда же входят и ингалционные) и симпатикомиметики (такие как эпинефрин или адреналин) могут стать источником полинуклеоза, а также тромбоцитоза. Обнаружены также и некоторые антимитотики, такие как винкристин или винбластин, которые могут вызывать тромбоцитоз через эффект re-bound после химиотерапии, а также через парадоксальный эффект. Эти виды лечения иногда применя-ются при некоторых аутоиммунных тромбопениях.

3.8. Вторичные тромбоцитозы и риск тромбоза

Различные педиатрические исследования никогда не выявляли повышенного риска тромбоза у детей: ни у одного здорового ребенка с вторичным тромбоцитозом никогда не было тромботического инцидента. Однако нет никакого показания профилактического лечения ни антиагрегантами тромбоцитарными, и ни антикоагулянтами. Единственная ситуация, где лечение могло бы обсуждаться, - это вторичный тромбоцитоз при железодефицитной анемии. Фактически в случае фактора риска ассоциированного с тромбоцитозом и с дефицитом железа, как таковым (постельный режим, повреждение сосудов, биологические факторы или сопутствующее заболевание предрасполагающее к тромбозу), были описаны случаи тромбозов. Показания к профилактическому лечению устанавливаются индивидуально. По общему правилу следует быть очень осторожным с детьми с состояними гипервискозности крови (например, гомозиготный дрепаноцитоз, прежде всего, после спленэктомии с наличием риска специфического портального тромбоза специфического для этого заболевания) и имеющих факторы предрасполагающие к тромбозам : у этих пациентов следует рассматривать в каждом отдельном случае профилактическое лечение тромбоцитарными антиагрегатными препаратами.

4. Семейные тромбоцитозы

Были описаны семейные тромбоцитозы особенно у лиц педиатрического возраста. Речь идет вероятно о нозологической единице относящейся к первичным тромбоцитозам, связанным или с аномалией гена c-Mpl, или геном ТРО, или из-за участия TGFb1, предполагаемого во многих исследованиях (последний является ингибитором мегакариоцитопоэза) или с еще пока неизвестной причиной. Передача может осуществляться аутосомно доминантно, рецессивно аутосомально или связанной с Х.
Наличие этих семейных форм оправдывает проведение NSF всем родственникам первого родства ребенка носителя тромбоцитоза, в отношении которого нельзя принять ни одну из вышеупомянутых причин.

Эволюция этих семейных тромбоцитозов еще пока мало известна. Тем не менее, кажется, что он отличается от таковых эссенциальных тромбоцитемий меньшими гемостатическими осложнениями (тромботическими или геморрагические) в основном у детей. Показания к лечению требуется обсудить с каждым членом семьи пораженным этим недугом в зависимости от наличия дополнительного риска тромбоза (васку-лярная патология, сердечная, постельный режим или биологические факторы, предрасполгающие к тромбозам), и в зависимости от количества тромбоцитов и клинической толерантности.

5. Первичные тромбоцитозы

Эссенциальная тромбоцитемия (ТЕ) - это гематологическое поражение, относящееся к миелопролифера-тивным синдромам, как хроническая миелоидная лейкемия, первичные полиглобулии или миелофиброзы. Эти недуги, поражающие прежде всего лиц старше 60 лет, довольно редко встречаются у детей. Распро-страненность ТЕ в педиатрическом возрасте составляет приблизительно 0,09 случая на миллион детей в возрасте от 0 до 14 лет.

Клиническая картина вариабельна и в основном диагноз ставится случайно на основании NSF проведен-ном рутинно. Наиболее часто встречающиеся симптомы - это головные боли. Диагноз иногда ставится до появления тромботических или геморрагических осложнений. Фактически же у этих пациентов отмечается повышенная частота осложнений, связанных с нарушением агрегации тромбоцитов. 

Таблица 3
Диагностические критерии эссенциального тромбоцитоза по Polycythemia Vera Study Group (1997)

1.     Тромбоциты >600 G/L

2.     Гематокрит