КОЛОМИЦИН

Инструкция по применению

Фармакодинамика

Колистиметат натрия — циклический полипептидный антибиотик, полученный из Bacillus polymyxa var. colistinus, который относится к группе полимиксинов. Полимиксиновые антибиотики — катионные агенты, повреждающие клеточные мембраны бактерий. Полимиксины действуют избирательно относительно грамотрицательных бактерий, имеющих гидрофобную внешнюю мембрану. Стойкие бактерии характеризуются модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замещаются этаноламином или аминоарабинозой. У стойких грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis и Burkholderia cepacia, отмечается полное замещение их липидного фосфата этаноламином или аминоарабинозой.

Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином B. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистину и полимиксину путем вышеуказанного механизма не предполагает резистентность к другим группам препаратов.

Предложенная общая минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрия, составляет 4 мг/л.

Бактерии, для которых МИК колистиметата натрия равна 8 мг/л, оцениваются как резистентные.

Преимущество приобретенной резистентности может варьировать в зависимости от географического положения и времени относительно избранных видов бактерий.

Наиболее чувствительные виды: Acinetobacter (результаты in vitro не могут коррелировать с клинической эффективностью), Citrobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Виды, для которых приобретенная резистентность возможна: Enterobacter, Klebsiella. Наиболее резистентные микроорганизмы: Brucella, Burkholderia cepacia и родственные виды — Neisseria, Proteus, Providencia, Serratia. Анаэробы, все грамположительные микроорганизмы.

Фармакокинетика

Абсорбция. Всасывание в ЖКТ у здоровых лиц происходит в небольшом количестве.

При введении препарата путем ингаляции сообщалось о переменном всасывании, которое может зависеть от размера частичек аэрозоля, системы распылителя и состояния легких. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с разными инфекциями отмечено, что концентрация препарата в сыворотке варьировала от 0 до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и выше. Поэтому всегда необходимо принимать во внимание возможность системной абсорбции при лечении пациентов путем ингаляций.

Распределение. У пациентов с муковисцидозом после применения препарата в дозе 7,5 мг/кг/сут в виде 30-минутных в/в инфузий до стабилизации состояния Cmax составляла 23±6 мг/л, а Cmin через 8 ч составляла 4,5±4 мг/л. В другом исследовании, где у аналогичных пациентов применяли 2 000 000 МЕ препарата каждые 8 ч на протяжении 12 дней, Cmax составляла 12,9 мг/л (5,7–29,6 мг/л) и Cmin=2,76 мг/л (1,0–6,2 мг/л). У здоровых добровольцев, которым болюсно вводили 150 мг (2 000 000 МЕ) препарата, Сmax в сыворотке крови 18 мг/л отмечали через 10 мин после инъекции. Связывание с белками незначительное. Полимиксини накапливается в печени, почках, головом мозгу, сердце и мышцах.

В ходе исследования у пациентов с муковисцидозом постоянный объем распределения составлял 0,09 л/кг массы тела.

Биотрансформация. In vivo колистиметат натрия превращается в основание. Поскольку 80% дозы может быть выведено с мочой в неизмененном виде, с желчью препарат не выводится, можно предположить, что он инактивируется в тканях. Механизм дезактивации in vivo неизвестен.

Выведение. После парентерального применение препарат экскретируется почками. Выводится 40% дозы на протяжении 8 ч и приблизительно 80% — через 24 ч. Поскольку колистиметат натрия выводится с мочой, пациентам с почечной недостаточностью необходимо снизить дозу для предотвращения накопления препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

После в/в введения здоровым взрослым добровольцам Т½ препарата составляет приблизительно 1,5 ч. В исследовании, где пациентам с муковисцидозом назначали разовую 30-минутную в/в инфузию, Т½ препарата составил 3,4±1,4 ч.

Способы выведения колистиметата натрия после ингаляции не изучены. В исследовании с участием больных муковисцидозом не выявлен колистиметат натрия в моче после его применения в виде ингаляции 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки на протяжении 3 мес.

Кинетика колистиметата натрия подобна у детей и взрослых, включая лиц пожилого возраста при условии нормальной функции почек. Данные относительно применения препарата у детей грудного возраста ограничены. Но необходимо учитывать возможность более высоких Сmax в сыворотке крови и длительного Т½ у детей грудного возраста, а также контролировать уровень действующего вещества препарата в сыворотке крови.

Показания

Инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами.

Инфекции дыхательных путей, вызванные Pseudomonas aeruginosa у пациентов с муковисцидозом. Тяжелые инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, включая инфекции нижних отделов дыхательных путей и мочевыделительной системы, когда другие системные антибактериальные средства противопоказаны или неэффективны вследствие развития бактериальной резистентности.

Дозировка

Системное применение

Коломицин вводят в виде в/в инфузии в дозе 2 000 000 МЕ на протяжении 30 мин. Дозу 2 000 000 МЕ необходимо растворить в 10–50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для в/в инфузий или в воде для инъекций до образования прозрачного р-ра. У пациентов с полностью имплантированным устройством венозного доступа (TIVAD) можно применять болюсную инъекцию до 2 000 000 МЕ в 10 мл, которые вводятся на протяжении 5 мин.

Доза препарата зависит от тяжести заболевания и вида микроорганизма, который вызвал заболевание, а также возраста, массы тела и состояния функции почек пациента. Если клиническая или бактериологическая эффективность препарата на протяжении первых 2–3 сут недостаточна, его доза может быть повышена в зависимости от состояния больного.

У пациентов с нарушением функции почек, детей грудного возраста и больных муковисцидозом рекомендуется контролировать концентрацию действующего вещества препарата в сыворотке крови.

У пациентов с муковисцидозом и его обострениями бактериального происхождения курс лечения может составлять 5–12 дней.

Дети и взрослые (включая лиц пожилого возраста):

с массой тела <60 кг: 50 000–75 000 МЕ/кг/сут. Суточная доза должна быть распределена на 3 приема, интервал между ними — 8 ч.

Взрослые (включая лиц пожилого возраста):

с массой тела >60 кг: 1 000 000–2 000 000 МЕ 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 6 000 000 МЕ.

Детям в возрасте до 1 года препарат следует вводить с осторожностью под тщательным контролем врача.

При нарушении распределения препарата между тканями в организме пациентам с муковисцидозом могут быть необходимы более высокие дозы (но не больше максимальной суточной дозы) для поддержания терапевтического уровня в сыворотке крови или применение препарата в виде ингаляции.

Нарушение функции почек: при умеренной и тяжелой степени нарушения функции почек выведение колистиметата натрия замедляется. Поэтому доза и интервал между применениями должны быть скорригированы для предотвращения аккумуляции препарата. В таблице представлены рекомендации по дозированию препарата для пациентов с массой тела ≥60 кг. Следует учитывать, что дальнейшую коррекцию дозы необходимо проводить, исходя из концентрации действующего вещества препарата в плазме крови и признаков токсичности.

Рекомендованная коррекция доз при условии нарушения функции почек:

СтепеньКлиренс креатинина (мл/мин)Масса тела >60 кг Легкая 20–50 1 000 000–2 000 000 МЕ каждые 8 ч Умеренная 10–20 1 000 000 МЕ каждые 12–18 ч Тяжелая <10 1 000 000 МЕ каждые 18–24 ч

Применение в виде ингаляции

Для местного лечения инфекций нижних дыхательных путей препарата в форме порошка растворяют в 2–4 мл воды для инъекций или 0,9% р-ра натрия хлорида для в/в инфузий.

Рекомендованные дозы согласно клинической эффективности:

дети в возрасте младше 2 лет: 500 000–1 000 000 МЕ 2 раза в сутки.

Дети старше 2 лет и взрослые: 1 000 000–2 000 000 МЕ 2 раза в сутки.

В небольших неконтролируемых клинических исследованиях дозы от 500 000 МЕ 2 раза в сутки до 2 000 000 МЕ 3 раза в сутки считались безопасными и эффективными для применения у пациентов с муковисцидозом.

Курс лечения определяется индивидуально и зависит от клинического состояния больного. При условии неэффективности лечения препаратом Коломицин на протяжении более 5 сут лечение необходимо пересмотреть и назначить другой более эффективный препарат.

Противопоказания

Гиперчувствительность к колистиметату натрия (колистину) или к полимиксину B, миастения гравис.

Побочные действия

Системное лечение. Вероятность развития побочных реакций может быть связана с возрастом, состоянием функции почек и общим состоянием пациента.

У больных муковисцидозом отмечались неврологические реакции (парестезия лица, головокружение) (27%) умеренной степени, которые проходили самостоятельно в процессе лечения или после его прекращения.

Нейротоксичность может быть связана с передозировкой, плохо подобранной дозой у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим применением нейромышечных блокаторов или других препаратов с подобными неврологическими эффектами. Снижение дозы может способствовать уменьшению этих симптомов.

Побочные реакции: одышка, транзиторные нарушения чувствительности (парестезия лица, головокружение) и, очень редко, вазомоторная нестойкость, нечленораздельная речь, нарушение зрения, спутанность сознания или психоз.

Со стороны мочевыделительной системы: сниженная скорость клубочковой фильтрации, повышение мочевыделения, снижение уровня креатинина, увеличение газообразования обычно возникали после применения доз, превышающих рекомендованные, у больных с нормальной функцией почек или в связи с недостаточно сниженной дозой препарата у пациентов с почечной недостаточностью, или вследствие сопутствующего применения других нефротоксических препаратов. Эти реакции обычно обратимы и проходят после прекращения терапии.

У больных муковисцидозом, применяющих рекомендованные дозы препарата, реакции нефротоксичности возникали редко (меньше чем у 1% пациентов).

Реакции гиперчувствительности включали кожную сыпь, тремор.

В месте инъекции в некоторых случаях может появляться сыпь.

Ингаляционное лечение

Возможно возникновение рефлекторного кашля и бронхоспазма.

Сообщалось о воспалении миндалин или гортани, причиной этого могла быть инфекция, вызванная Candida albicans или гиперчувствительностью к компонентам препарата.

Кожная сыпь также свидетельствовала о повышенной чувствительности.

В случае появления любых нежелательных явлений лечение прекратить, обратиться к врачу.

Особые указания

Необходимо быть особо осторожным при применении препарата у пациентов с порфирией.

В случае превышения рекомендованной парентеральной дозы могут возникать явления нефротоксичности.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у больных с нарушением функции почек. Рекомендуется давать оценку функции почек в начале лечения и контролировать ее в ходе терапии. Необходимо контролировать концентрацию колистиметата натрия в сыворотке крови.

Ингаляция антибиотика как процедура может вызвать рефлекторный бронхоспазм, который можно предотвратить, купировав его с помощью соответствующих β2-агонистов. Если это не помогло, лечение следует прекратить.

Применение в период беременности и кормления грудью. Соответствующие данные о применении колистиметата натрия у беременных отсутствуют. Исследование применения разовых доз у беременных показало, что колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер и может привести к эмбриональной токсичности в случае назначения беременным повторных доз. Колистиметат натрия можно применять в период беременности лишь в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Колистиметат натрия проникает в грудное молоко. Поэтому его можно назначать женщинам, кормящим грудью, лишь в случае острой необходимости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время парентерального применения колистиметата натрия может развиться нейротоксичность с возможным головокружением, спутанностью сознания и нарушением зрения. В случае появления этих реакций пациентам рекомендуют воздержаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами на протяжении периода применения препарата.

Взаимодействие

Следует избегать сочетанного применения колистиметата натрия с другими лекарственными средствами нейротоксического и/или нефротоксического действия. К ним относятся антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин. При сочетанном применении с цефалоспориновыми антибиотиками может возрасти риск возникновения нефротоксичности.

С особой осторожностью следует применять нейромышечные блокаторы у пациентов, которые получают колистиметат натрия.

Передозировка

Передозировка препаратом может послужить причиной нейромышечной блокады, которая, в свою очередь, способна привести к мышечной слабости, одышке и остановке дыхания. Передозировка может стать причиной ОПН, которая характеризуется снижением мочевыделения, а также ростом концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Специального антидота нет. Рекомендована поддерживающая терапия. Для повышения скорости выведения колистиметата можно применить форсированный диурез с помощью манитола, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, но их эффективность не доказана.

Состав и форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инфузий или ингаляций 1000000 МЕ флакон, № 10, содержащий колистиметат натрий 1000000 МЕ.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре до 25 °С.

Приготовленные р-ры. Р-р для инфузий или инъекций: р-р остается физически и химически стабильным на протяжении 28 сут при температуре 4 °С.

С микробиологической точки зрения разведенный препарат следует немедленно применить. Если этого не сделали, то следует обеспечить его хранение в асептических условиях. Р-р остается стабильным на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С.

Р-р для ингаляций: р-р для ингаляции характеризуется такой же стабильностью, как р-р для инфузий или инъекций. Пациентам, проводящим лечение антибиотиком для ингаляций самостоятельно, рекомендовано применить р-р сразу после приготовления. Если это невозможно, то р-р необходимо хранить не более 24 ч в холодильнике.