Бесфреоновые ингаляционные устройства

С. Авдеев,
НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва 

При заболеваниях дыхательных путей (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и др.) основным путем введения лекарственных препаратов является ингаляция аэрозолей (b2-агонисты, антихолинергические препараты, глюкокортикостероиды). Успешная ингаляционная терапия зависит не только от правильного выбора препарата, но и от адекватного способа доставки лекарства в дыхательные пути.

В настоящее время существует несколько типов аэрозольных систем доставки:

дозированные ингаляторы;

комбинация дозированных ингаляторов со спейсерами;

порошковые ингаляторы;

небулайзеры. 

Дозированные ингаляторы (ДИ) являются наиболее популярными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Общий мировой объем производства и сбыта ингаляционных препаратов в виде ДИ составляет не менее 500 млн экземпляров в год (Tansey, 1997).

Классические ДИ содержат микронизированный лекарственный препарат в виде суспензии под высоким давлением (около 3 атмосфер) и фреон — пропеллент хлорфторуглевод (chlorofluorocarbon — CFC). Для высвобождения дозы препарата необходимо нажатие на дно канистры, в результате чего происходит эксплозивная генерация гетеродисперсного аэрозоля активного препарата внутри струи пропеллента.

Достоинствами ДИ является их удобство, портативность, быстрота обращения с ними, низкая стоимость. Доза препарата, высвобожденная из ДИ, мало подвержена вариации, т.е.

является хорошо воспроизводимой. Однако, несмотря на относительную простоту, ДИ обладают серьезными недостатками.

Главным недостатком классических ДИ является наличие в них фреонов CFC-11, CFC-12 и CFC-14, оказывающих повреждающее действие на озоновый слой атмосферы, что способствует глобальному потеплению климата (“парниковый” эффект). Возможность истощения озонового слоя под действием фреонов была впервые обоснована Нобелевскими лауреатами M. Molina и F. Rowland в 1974 г. CFC не разрушаются в нижних слоях атмосферы и достигают уровня стратосферы (20–25 км над земной поверхностью), где могут сохраняться до 50–100 лет. Под действием солнечной радиации CFC высвобождают активный хлор, который обладает крайне высоким повреждающим действием на молекулы озона (один фрагмент хлора разрушает 100 000 молекул озона). Озоновый слой является “солнцезащитными очками” планеты, т.к. защищает земную поверхность от ультрафиолетовых лучей В. Истощение озонового слоя стратосферы обнаружено над Антарктидой и над густозаселенными регионами Земли. Последствиями разрушения озонового слоя являются подавление роста фауны, дисрегуляция морских экосистем, а также повышение риска развития рака кожи, катаракты и снижения функции иммунной системы у человека. С целью защиты озонового слоя в 1987 г. было создано мультинациональное соглашение, направленное на ограничение производства и использования фреонов — Монреальский Протокол (Montreal Protocol on Substance that deplete the Ozone Layer). Другой документ — Technology and Economic Assessment Panel of the United Nations Environment Programme предписывает полный переход на бесфреоновые формы ингаляторов к 2005 г. Поэтому одним из главных требований к системам доставки аэрозолей является отсутствие в них CFC.

Другим недостатком, связанным с пропеллентом CFC, является его низкая температура на выходе, что может при контакте с мягким небом приводить к рефлекторному прерыванию вдоха — эффект холодного фреона (cold freon effect).

Важно помнить о необходимости встряхивания ДИ перед каждой ингаляцией, т.к. лекарственный препарат в резервуаре ингалятора находится в виде суспензии, поэтому нужно создавать равномерное распределение субстанции перед ингаляцией.

И, наконец, к недостаткам ДИ, связанным с применением фреонов, относятся снижение дозы препарата в первой ингаляции после его хранения (loss of dose) и непредсказуемая флюктуация дозы после использования заданного количества доз (tail-off phenomenon, который означает, что после высвобождения указанных 200 доз препарата в камере ДИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует (June, 1997). Все это может приводить к неэффективному дозированию лекарственного препарата.

К бесфреоновым ингаляторам относятся порошковые, небулайзеры, некоторые принципиально новые устройства доставки (например, жидкостные ингаляторы Respimat®). Однако с учетом того, что большинство больных с заболеваниями дыхательных путей (более 80%) привыкли к использованию ДИ, возникла необходимость создания новых устройств, не содержащих CFC.

Для замены CFC были предложены другие пропелленты, например гидрофторалканы, чаще используется HFA-134a (June, 1997). В отличие от CFC, HFA-134a не содержит атома хлора, не вызывает разрушение озонового слоя, имеет очень низкую химическую реактоспособность, период сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, и обладает меньшим потенциалом создания “парникового” эффекта. Создание новых ДИ с пропеллентом HFA-134a привело не просто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии производства ДИ (создание новых компонентов клапана, прокладки, загубника и т.д.). В бесфреоновых ДИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора, для стабилизации раствора используется ко-солвент этанол, олеиновая кислота или цитраты. Такое изменение устройства делает ненужным встряхивание ингалятора перед ингаляцией.

Кроме того, из-за ввода новых компонентов в состав ингалятора больной может ощущать новый привкус — алкоголя или лимонной кислоты.

Достоинством бесфреоновых ДИ является создание низкоскоростного “облака” аэрозоля, что намного уменьшает время пребывания препарата в ротоглотке и приводит к минимальному риску развития эффекта холодного фреона. Бесфреоновые ДИ также лишены таких недостатков классических ДИ, как потеря дозы, феномен tail-off, и могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды.

Высокая безопасность, низкая токсичность и хорошая переносимость HFA-134a были показаны в исследованиях со здоровыми добровольцами (Harrison et al, 1996).

Свойства лекарственного препарата в новых ДИ не изменились. Первым бесфреоновым ДИ, зарегистрированным в России, явился “Беротек Н” (Boehringer Ingelheim). Сравнению эффективности и безопасности “Беротека Н” (HFA-фенотерол) и традиционного “Беротека” (CFC-фенотерол) было посвящено рандомизированное контролируемое исследование, включавшее 290 больных бронхиальной астмой (Goldberg et al, 1997). Оба препарата оказались одинаково эффективными по влиянию на функциональные легочные показатели и хорошо переносились больными, частота побочных эффектов оказалась сходной в обеих группах.

В 2002 г. в России зарегистрирован еще один ингаляционный препарат в виде HFA-ингалятора – фенотерол/ипратропиум (“Беродуал Н”, Boehringer Ingelheim). В ряде крупных исследований новый препарат “Беродуал Н” практически не отличался от обычного, содержащего фреон “Беродуала” по бронхолитической активности и частоте развития побочных реакций (Huchon et al, 2000). Эквивалентность доз препаратов, назначаемых при помощи HFA-ДИ и CFC-ДИ, для фенотерола и для фенотерола/ипратропиума находится в соотношении 1:1.

Таким образом, требование перехода на бесфреоновые формы ингаляторов привело к полному изменению технологии ДИ; новые дозированные устройства доставки, использующие в качестве пропеллента HFA, обладают важными техническими преимуществами по сравнению с традиционными ингаляторами, а по своей клинической эффективности и безопасности не уступают им.

Статья опубликована в журналеФармацевтический вестник